Coding and decoding stimuli with mature and immature neurons of the hippocampal dentate gyrus

El hipocampo es una estructura del cerebro mamífero que juega un rol clave en la formación de memorias nuevas y mapas cognitivos. Recibe aferencias provenientes de la corteza entorrinal que llegan al giro dentado, la región de entrada al hipocampo, y contactan con las neuronas principales, las células granulares (GCs, del inglés Granule Cells). El giro dentado es una de las dos áreas del cerebro en donde ocurre la neurogénesis adulta. Las GCs que nacen en el adulto atraviesan un proceso de maduración de alrededor de 8 semanas en donde gradualmente cambian sus propiedades eléctricas intrínsecas y de conectividad. De este modo, el agregado continuo de neuronas en el giro dentado incrementa y estructura la variabilidad en la población. Una de las funciones asociadas al giro dentado del hipocampo, en la cual las GCs inmaduras tienen un rol, es la de separación de patrones, un procesamiento que involucra incrementar las diferencias entre patrones de actividad aferente similares. Nuestra hipótesis es que la heterogeneidad en las propiedades intrínsecas de las GCs de distintas edades que introduce la neurogénesis, resulta beneficiosa para la codificación y discriminación de estímulos realizada por la población, contribuyendo de esta manera a la función del giro dentado. Para explorar esta hipótesis, en esta tesis nos planteamos los siguiente objetivos: Estudiar la influencia de las propiedades intrínsecas de las GCs de distintas edades madurativas en la codificación de estímulos. Caracterizar la transformación estímulo-respuesta que realizan las GCs de distintas edades mediante modelos estadísticos. Decodificar estímulos empleando estos modelos estadísticos para revelar el impacto de la edad de las GCs en la representación de los mismos. Determinar cómo la heterogeneidad en una población de GCs contribuye a una tarea de discriminacion de estímulos. Para esto, empleamos un abordaje multidisciplinario combinando experimentos de electrofisiología en rodajas de hipocampo, herramientas de análisis de series temporales, conceptos de teoría de la información y modelos estadísticos. Con el fin de estudiar diferencias en la codificación de estímulos, realizamos experimentos de patch-clamp en GCs de distintas edades marcadas fluorescentemente en ratones transgénicos. Inyectamos corrientes de estimulación fluctuantes, al mismo tiempo que registramos la respuesta de voltaje y potenciales de acción. Este tipo de estímulos fluctuantes que producen respuestas fiables y con una estructura temporal rica, permitieron un análisis profundo de la estructura de las respuestas y la influencia de las propiedades intrínsecas. Hallamos que las GCs inmaduras producen respuestas más variables que las maduras, exhibiendo tiempos de disparo imprecisos y menos alineados con los estímulos. Luego, ajustamos modelos estadísticos que capturan el potencial de membrana subumbral y las respuestas de disparos de las GCs, obteniendo parámetros que reflejan las diferencias madurativas y sugieren que las GCs inmaduras realizan una codificación de estímulos diferente. Nuestro análisis indica que las GCs inmaduras tienen constantes temporales más largas, que contribuyen a hacer su respuesta más variable, y efectos refractarios de menor magnitud. A continuación, utilizamos los modelos de las GCs obtenidos para realizar la decodificación de estímulos y evaluar la influencia de la edad en su codificación. Reconstruyendo estímulos a partir de un conjunto dado de respuestas de GCs, evaluamos la calidad de las representaciones estimando el error en la reconstrucción y la información mútua. Realizando la decodificación con GCs individuales, encontramos que tanto la reconstrucción del estímulo como la información mútua mejoran con la edad madurativa de la GC. Estudiamos también la codificación realizada por poblaciones de GCs y la influencia de la heterogeneidad en las edades de la población. Inesperadamente, a pesar de la calidad inferior de las representaciones de las GCs inmaduras estudiadas individualmente, encontramos que la presencia de GCs inmaduras en una población mejora la fidelidad de la señal codificada. Por último, dado el rol del giro dentado en la separación de patrones, nos preguntamos si esta mejora en la representación podría contribuir a la discriminacion de estímulos similares. Entonces, dise~namos una tarea que consistió en discriminar entre estímulos correlacionados fluctuantes en el tiempo y encontramos que la heterogeneidad de edades madurativas en las poblaciones ayudan a esta discriminación. Los resultados obtenidos en esta tesis aportan al entendimiento de posibles mecanismos por los cuales las GCs del giro dentado contribuyen al procesamiento de información. Encontramos que las GCs inmaduras introducen un grado de heterogeneidad en la población que puede ser aprovechado para realizar una mejor representación de los estímulos aferentes y, a la vez, discriminarlos mejor. En un contexto más general, los resultados de esta tesis muestran que la heterogeneidad en las propiedades intrínsecas de las neuronas de una población puede cumplir un rol importante en la plasticidad de la representación de estímulos asociados a la función cerebral. The hippocampus is a structure of the mammalian brain that plays a key role in the formation of new memories and cognitive maps. It receives afferents from the entorhinal cortex that reach the dentate gyrus, the entrance region to the hippocampus, and contact the principal neurons, the granule cells (GCs). The dentate gyrus is one of the two areas of the brain where adult neurogenesis occurs. The GCs that are born in the adult undergo a maturation process of about 8 weeks where they gradually change their electrical intrinsic and connectivity properties. Thus, the continuous aggregation of neurons in the dentate gyrus increases and structures the variability in the population. One of the functions associated with the hippocampal dentate gyrus, in which immature GCs play a role, is pattern separation, a processing that involves increasing the differences between similar patterns of afferent activity. We hypothesize that the heterogeneity in the intrinsic properties of GCs of different ages introduced by neurogenesis is beneficial to the coding and discrimination of stimuli performed by the population, thus contributing to dentate gyrus function. To explore this hypothesis, in this thesis we set the following objectives: Study the influence of the intrinsic properties of GCs of different maturational ages on stimulus encoding. Characterize the stimulus-response transformation performed by GCs of different ages by using statistical models. Decode stimuli using these statistical models to reveal the impact of GC age on stimulus representation. Determine how heterogeneity in a population of GCs contributes to a stimulus discrimination task. To do these, we employed a multidisciplinary approach combining electrophysiology experiments on hippocampal slices, time series analysis tools, information theory concepts and statistical models. In order to study differences in stimulus encoding, we performed patch-clamp experiments on fluorescently labeled GCs of different ages in transgenic mice. We injected fluctuating stimulation currents, while recording the voltage response and action potentials. Such fluctuating stimuli that produce reliable responses with a rich temporal structure allowed an in-depth analysis of the structure of the responses and the influence of intrinsic properties. We found that immature GCs produce more variable responses than mature GCs, exhibiting imprecise and less stimulus-aligned firing times. We then fitted statistical models that captured the subthreshold membrane potential and spiking responses of the GCs, obtaining parameters that reflect maturational differences and suggest that immature GCs perform different stimulus encoding. Our analysis indicates that immature GCs have weaker refractory effects and longer time constants, which contribute to making their responses more variable. We then used the obtained GC models to perform stimulus decoding and evaluate the influence of age on their representation. Reconstructing stimuli from a given set of GC responses, we evaluated the quality of the representations by estimating the reconstruction error and the mutual information. Performing decoding with individual GCs, we found that both stimulus reconstruction and mutual information improve with GC age. We also studied the encoding performed by populations of GCs and the influence of age heterogeneity in the population. Unexpectedly, despite the inferior quality of the representations of immature GCs when studied individually, we found that the presence of immature GCs in a population improves the fidelity of the encoded signal. Finally, given the role of the dentate gyrus in pattern separation, we wondered whether this improved representation might contribute to the discrimination of similar stimuli. We then designed a task that consisted in discriminating between time-fluctuating correlated stimuli and found that age heterogeneity in the populations aids this discrimination. The results obtained in this thesis contribute to the understanding of possible mechanisms by which the GCs of the dentate gyrus help information processing. We find that immature GCs introduce a degree of heterogeneity in the population that can be leveraged to perform a better representation of afferent stimuli and, at the same time, discriminate them better. In a more general context, the results of this thesis show that heterogeneity in the intrinsic properties of neurons in a population can play an important role in the plasticity of stimulus representation associated with brain function. Fil: Arribas, Diego Martín. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.