Inibição da Fosfodiesterase 4 em um modelo murino de pneumonia por Streptococcus pneumoniae

A pneumonia pneumocócica é uma importante causa de mortalidade no mundo. A resposta inflamatória contra as bactérias é necessária para controlar a infecção, mas a permanência e ativação excessiva dos neutrófilos nos pulmões podem resultar em dano tecidual significativo. Os inibidores de fosfodiesterase 4 (PDE4), tais como o rolipram, reduzem a inflamação de forma eficiente. O presente estudo analisou o impacto do tratamento com rolipram em um modelo murino de pneumonia pneumocócica. Camundongos Balb/C foram infectados por via intranasal com 103-106 CFU de Streptococcus pneumoniae e a cinética da inflamação desencadeada foi avaliada. Camundongos infectados com 104-105 CFU foram então tratados com o rolipram em um esquema profilático ou terapêutico, em combinação ou não com o antibiótico ceftriaxona. Foram realizadas contagens das células inflamatórias e bactérias recuperadas e ensaios ex vivo de fagocitose. O tratamento com rolipram durante a infecção por S. pneumoniae levou à diminuição do recrutamento de neutrófilos nos pulmões e vias respiratórias e reduziu a lesão pulmonar. A administração profilática de ROL também diminuiu os níveis das citocinas nas vias aéreas. Apesar da modulação da inflamação por ROL melhorar a pneumonia, a carga bacteriana nos pulmões não foi reduzida. Por outro lado, a antibióticoterapia reduziu o número de bactérias sem diminuir a infiltração de neutrófilos, os níveis das citocinas e a lesão pulmonar. O tratamento combinado de rolipram e ceftriaxona foi mais eficiente na redução da inflamação, aumentando a expressão da proteína pró-resolutiva anexina A1, e reduzindo o número de bactérias através do aumento da fagocitose. Ainda, camundongos deficientes em anexina A1 são mais susceptíveis à infecção pneumocócica. Estes dados mostram que os efeitos imunomoduladores dos inibidores de PDE4 são úteis durante pneumonia pneumocócica grave e sugerem o seu potencial como terapia adjuvante nesta infecção. Pneumococcal pneumonia is a leading cause of mortality worldwide. The inflammatory response to bacteria is necessary to control infection but the permanence and excessive activation of neutrophils in the lungs may cause tissue damage. Phosphodiesterase-4 (PDE4) inhibitors, such as rolipram (ROL), effectively reduce inflammation. This study examined the impact of rolipram in a model pneumococcal pneumonia in mice. Balb/C mice were infected intranasally with 103-106CFU of Streptococcus pneumoniae and the kinects of inflammation were evaluated. 104-104 CFU mice were then treated with ROL in a prophylactic or therapeutic schedule in combination or not with the antibiotic ceftriaxone. Inflammation and bacteria counts were assessed and ex vivo phagocytosis assays were performed. Rolipram treatment during S. pneumoniae infection decreased neutrophil recruitment into the lungs and airways and reduced lung injury. Prophylactic ROL treatment also decreased cytokine levels in the airways. Although modulation of inflammation by ROL ameliorated pneumonia, bacteria burden was not reduced. On the other hand, antibiotic therapy reduced bacteria without reducing neutrophil infiltration, cytokine levels and lung injury. Combined ROL and ceftriaxone treatment was more efficient in reducing inflammation, by increasing pro-resolving protein Annexin A1 expression, and reducing bacteria burden, by enhancing phagocytosis. Furthermore, annexin A1 deficient mice are more susceptible to pneumococcal pneumonia. These data show that immunomodulatory effects of PDE4 inhibitors are useful during severe pneumococcal pneumonia and suggest their potential benefit as adjunctive therapy during infectious diseases