Metallomic and proteomic study in serum samples of patients with bipolar disorder and schizophrenia and the associations with treatments

Orientador: Alessandra Sussulini Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química Resumo: O transtorno bipolar (TB) e a esquizofrenia (ESZ) são doenças mentais que afetam aproximadamente 1 % da população mundial e podem ter um impacto negativo para a sociedade em aspectos sociais e econômicos. Em termos de diagnóstico, ambas as doenças são classificadas separadamente de acordo com o Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-5). No entanto, apresentam sobreposição de sintomas no diagnóstico, dificultando o tratamento. Diante disso, um dos desafios é realizar ou complementar o diagnóstico com informação clínica. Atualmente, alguns transtornos mentais têm sido abordados por estudos baseados em metalômica e proteômica utilizando diferentes matrizes. Assim, esta Tese consistiu em realizar análises globais de metais e proteínas em amostras de soro de pacientes com TB e ESZ com objetivo de identificar potenciais biomarcadores de resposta, e baseado nos resultados avaliar uma possível associação aos tratamentos empregados. Em termos do perfil metalômico, determinaram-se concentrações diferencialmente significativas dos elementos Fe, Zn e Se em ambas as doenças quando comparadas com o grupo controle e que são possivelmente afetadas durante o tratamento. As modulações das concentrações desses elementos foram relacionadas ao estresse oxidativo, podendo ser usado como indicador a razão Cu/Zn. Quanto ao perfil proteômico, encontraram-se 25 proteínas diferenciais estatisticamente significativas. Análises bioinformáticas mostraram que a maioria destas proteínas participam nas cascatas de complemento e coagulação, apresentando-se em níveis opostos entre as doenças. Esta mesma característica foi encontrada nas principais vias de sinalização do sistema imune e da hemostase. Além disso, uma análise das associações entre proteínas, vias metabólicas e doenças sugere uma intervenção terapêutica para a prevenção de riscos de comorbidades para TB e ESZ. Por fim, a proposta do uso de um método seletivo de dimetilação de cisteína oxidada para a quantificação de proteínas relacionadas ao estresse oxidativo foi otimizada. Em conclusão, as abordagens aplicadas destacaram a presença de estresse oxidativo e de processos de inflamação em ambas as doenças apesar do tratamento. Os resultados obtidos neste trabalho de Tese demonstram que as alterações nas concentrações de elementos e proteínas combinados podem proporcionar um maior entendimento da biologia molecular do TB e da ESZ, fornecendo uma visão holística relacionada aos seus mecanismos fisiopatológicos Abstract: Bipolar disorder (BD) and schizophrenia (SCZ) are mental illnesses that affect approximately 1 % of the world population and can be a burden to society in social and economic aspects. In terms of diagnosis, both diseases are separately classified according to the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5). However, they present overlapping symptoms in the diagnosis, making treatment difficult. Therefore, one of the challenges is to perform or complement the diagnosis with clinical information. Some mental disorders have been studied based on metallomics and proteomics approaches using different matrices. Thus, this Thesis consisted of performing a global analysis of metals and proteins in serum samples of patients with BD and SCZ, aiming to identify potential prognostic biomarkers. Based on the results, to evaluate a possible association with the employed treatments. In terms of the metallomic profile, Fe, Zn, and Se were determined as significantly differential for both diseases compared to the healthy group; moreover, these metals are possibly modulated during treatment. Concentration imbalances of these elements were related to oxidative stress, and the Cu/Zn ratio can be used as an indicator. As for the proteomic profile, 25 significantly differential proteins were found. Bioinformatics analysis demonstrated that most of these proteins participate mainly in the complement and coagulation cascades, with opposite expressions between diseases. This same characteristic was found for the immune system and hemostasis main metabolic pathways. Furthermore, an analysis of the associations among proteins, metabolic pathways, and diseases suggested a therapeutic intervention to prevent comorbidity risks for BD and SCZ. Finally, the proposal for using a selective method for dimethylation of oxidized cysteine quantification of proteins related to oxidative stress has been optimized and is currently available. In conclusion, the applied approaches highlighted ongoing oxidative stress and inflammation processes in both diseases despite treatment. Altogether, the result obtained in this Thesis demonstrates that concentration/ abundance imbalances of the overlapping elements and proteins can provide a greater understanding of BD and SCZ molecular biology, originating new insights related to their pathophysiological mechanisms Doutorado Química Analítica Doutora em Ciências CNPQ 141439/2016-5 FAEPEX CAPES 001