Design e elucidação estrutural de novos derivados 4-quinolina-tiossemicarbazonas potenciais agentes anticâncer

FACEPE O câncer é uma neoplasia maligna caracterizada pela perda do controle do crescimento e a capacidade de invadir diferentes tecidos e órgãos. Apresenta altas incidências com supremas taxas de mortalidade, e o seu tratamento quimioterápico vem causando diversas complicações no organismo, levando-se à busca de novos fármacos. O DNA, é bastante estudado no planejamento de novos compostos antitumorais pois interações com esta biomolécula, através de intercalações, ligações nos sulcos e atrações eletrostáticas são importantes para a morte celular tumoral. Proteínas plasmáticas, como a albumina (BSA), são também utilizadas nestes estudos para verificar as propriedades farmacocinéticas dos fármacos. Nestes estudos, moléculas contendo porções quinolina e tiossemicarbazonas são consideradas promissoras por possuírem atividade antitumoral já descrita. Neste sentido, elas foram escolhidas para serem estudadas neste trabalho, que teve como objetivo sintetizar doze novos derivados da série 2-(quinolin-4-ilmetileno)hidrazinacarbotioamidas e avaliar seu potencial antitumoral através da investigação da capacidade de interação com o ctDNA e a BSA. Todos os compostos foram sintetizados com êxito utilizando tiossemicarbazidas substituídas e o aldeído 4quinolinacarboxaldeído, em temperatura ambiente, e suas estruturas químicas elucidadas satisfatoriamente por meio das técnicas de RMN 1H e RMN 13C, técnicas bidimensionais de COSY 1H-1H, HSQC 1H-13C e DEPT, infravermelho (IV) e espectrometria de massas (MS), apresentando rendimentos entre 65,70 e 91,02% e sinais diagnósticos de formação das tiossemicarbazonas (LqIT/JF-88 = δ 9,02 ppm: H-C=N; δ 10,38 e δ 12,14 ppm: NH). A atividade de ligação ao ctDNA e à BSA dos derivados foi estudada através das técnicas spectroscópicas de absorção, fluorescência e dicroísmo circular (DC), em diferentes concentrações, verificando-se que todos os compostos possuem afinidade de interação com estas biomoléculas. O derivado que teve destaque nesses estudos foi o JF-92, apresentando os maiores valores de Kb e Ksv tanto para o ctDNA quanto para a BSA, além de promover alterações da elipticidade e no empilhamento de bases do DNA, verificados no DC. Estudos de docking molecular também comprovaram a capacidade de ligação dos derivados, verificandose que o JF-92 se liga ao DNA por intercalação e ligação nos sulcos e interage com a BSA entre os subdomínios IIA e IIIA. Estes dados possibilitam inferir que padrões de substituições são importantes para a melhor eficácia de ligação e que estudos adicionais devem ser realizados para prever os mecanismos de interação entres os outros compostos e o ctDNA e BSA. Cancer is a malignant neoplasm characterized by loss of growth control and the ability to invade different tissues and organs. It presents high incidence with supreme mortality rates, and its chemotherapy treatment has caused several complications in the body, leading to the search for new drugs. DNA is well studied in the design of new antitumor compounds because interactions with this biomolecule through intercalations, linkages in the sulci and electrostatic attractions are important for tumor cell death. Plasma proteins, such as albumin (BSA), are also used in these studies to check the pharmacokinetic properties of the drugs. In these studies, molecules containing quinoline and thiosemicarbazone moieties are considered promising because they have antitumor activity already described. In this sense, they were chosen to be studied in this work, whose objective was to synthesize twelve new derivatives of the series 2-(quinolin-4- ylmethylene) ydrazinecarbothioamides and to evaluate their antitumor potential by investigating the interaction capacity with ctDNA and BSA. All compounds were successfully synthesized using substituted thiosemicarbazides and 4quinoline-carboxaldehyde aldehyde at room temperature and their chemical structures satisfactorily elucidated by 1H NMR and 13C NMR techniques, two-dimensional techniques of COSY 1H-1H, HSQC 1H-13C and DEPT, infrared (IV) and mass spectrometry (MS), yielding between 65.70 and 91.02% and diagnostic signals of thiosemicarbazones (LqIT/JF-88 = δ 9.02 ppm: HC = N; δ 10.38 and δ 12.14 ppm: NH). The binding activity to ctDNA and BSA of the derivatives was studied by spectroscopic techniques of absorption, fluorescence and circular dichroism (DC) in different concentrations, all compounds having an affinity for interacting with these biomolecules. The JF-92 derivative, with the highest Kb and Ksv values for both ctDNA and BSA, also promoted changes in ellipticity and stacking of DNA bases, verified in DC. Molecular docking studies have also demonstrated the ability of the derivatives to bind, with JF-92 being bound to DNA by intercalation and ligation in the grooves and interacting with the BSA between sub-domains IIA and IIIA. These data make it possible to infer that substitution patterns are important for better binding efficacy and that further studies should be performed to predict the interaction mechanisms between the other compounds and ctDNA and BSA.