Valeur ajoutée d'une réanalyse de données de séquençage d'un panel de gènes de déficience intellectuelle

La DI est un trouble neuro-développemental hétérogène dont une large proportion est due à des variants rares. Aujourd'hui, près de 30 % des DI restent sans diagnostic moléculaire. L'analyse d'un panel de 446 gènes de DI a été effectuée chez 66 individus au laboratoire de génétique du CHRU de Nancy et a permis de résoudre 22 cas (33 %). Les 44 individus restant sans diagnostic étiologique font l'objet d'une réanalyse qui est le sujet de ce travail. Il s'agit de réinterpréter les variants identifiés précédemment en tenant compte de la littérature actuelle. L'objectif est triple : évaluer la valeur ajoutée d'une réanalyse de variants, résoudre de nouveaux cas et sélectionner parmi les individus restant sans diagnostic moléculaire des candidats pour l'inclusion dans le projet INDEXES (INtellectual Disability EXploration by Exome Sequencing) visant à explorer 10 sujets atteints de DI sévère par séquençage exomique en trio. Aucun nouveau cas n'est résolu avec cette réinterprétation mais quatre individus sans diagnostic moléculaire sont identifiés comme de très bons candidats pour une inclusion dans INDEXES. De nombreuses hypothèses expliquent l'absence de nouveaux diagnostics lors de la réanalyse mais il semble que la réinterprétation des variants en sortie d'un même pipeline bioinformatique, ainsi que le nombre de gènes limités inclus dans le panel constituent les principales limites pour une réanalyse efficace. En conclusion, compte-tenu du temps nécessaire et du rendement nul, la valeur d'une réinterprétation de variants identifiés par séquençage d'un panel de gènes de DI, à la seule lumière de la littérature actualisée, à un an environ, n'est pas démontrée.