Isoformes de Cdc42 : localisation, fonctions et régulation

Mutations in proteins cause diverse developmental disorders, particularly for individuals with rare diseases or for whom a unifying clinical diagnosis is unknown. Cdc42 is one such protein; vital for establishing cell polarity, a crucial step in many biological processes such as cell migration, division and immune responses. Not surprisingly, mutations in Cdc42 cause a range of diseases such as growth dysregulation, facial dysmorphism and neurodevelopmental, immunological, and hematological abnormalities. In vertebrates there are two isoforms of Cdc42. The first being the ubiquitous isoform, has almost exclusively been studied and the role of the second isoform, being the brain isoform, is largely unknown. We have shown that the two isoforms are localized differently in cells. The ubiquitous isoform is mostly found in the cell cytoplasm and at the plasma membrane, while the Brain isoform localizes at the Golgi apparatus and on intracellular vesicles. We have also shown that the two isoforms carry out different functions during cell migration, suggesting that the differences between these two isoforms which only differs by the last 10 amino acids are responsible for their distinct localisation and function. Interestingly, a mutation in the C-ter sequence of Cdc42 ubiquitous isoform alters Cdc42 localisation and causes a generalized pustular psoriasis disease. Two main objectives have been studied in this project 1) the impact of the last amino acids of the protein in Cdc42 localization; and 2) new regulatory mechanisms of Cdc42 responsible for its intracellular localization. These findings will bring a better understanding of pathologies related to Cdc42 mutations.; Les mutations sont responsables de diverses pathologies du développement, en particulier chez les patients atteints de maladies rares ou pour lesquels il n’y a pas de diagnostic clinique clair. Cdc42 est une protéine clé pour la polarité cellulaire, une étape cruciale de nombreux processus cellulaires, comme la migration cellulaire, la division cellulaire ou la réponse immunitaire. Les mutations de Cdc42 entrainent une variété de pathologies, par exemple des dérégulations de la croissance ou de la morphologie faciale ainsi que des anomalies immunologiques, hématologiques et du développement neuronal. Les fonctions de Cdc42 reposent en grande partie sur la localisation de cette protéine dans la cellule. La comparaison des différentes formes de Cdc42 et de certaines formes mutantes montrent que les derniers acides aminés de la protéine jouent un rôle clé dans sa localisation et donc dans sa fonction. Nous avons centré notre étude sur l’identification : 1) des acides aminés essentiels à la localisation de la protéine ; et 2) de nouveaux mécanismes de régulation de Cdc42 responsables de sa localisation intracellulaire. Nous avons aussi montré que les deux isoformes jouent des rôles différents au cours de la migration cellulaire. Ce travail devrait nous permettre de mieux comprendre les pathologies liées aux mutations de Cdc42.