Mathematical modeling of treatment resistance in cancer

Cancer is one of the world’s most lethal diseases. Although our understanding of this disease is expanding continuously, treatments for many types of cancers are still ineffective. The main reason for the high mortality of cancer patients is resistant to therapy. Since resistance to therapy is a complex and dynamical process, an interdisciplinary approach is necessary to understand it. The emergence of a new field called integrative mathematical oncology can tackle many urgent clinical problems in the treatment of cancer that are impossible to address using, for example, an in vitro or in vivo approach. The primary goal of this new field is to translate the biological complexity of a tumor into a precise language, such as mathematical formulas, and to perform model simulations. Therefore, integrative mathematical oncology allows for biological experiments to be performed inexpensively and rapidly. This thesis applies the integrative mathematical oncology approach to investigate resistance to treatment in solid tumors at the molecular and cellular levels. A mathematical model of the most commonly dysregulated pathway in cancer (the p53 signaling pathway) underwent a bifurcation analysis to investigate the possibility of restoring its proper dynamics in two types of cancer: osteosarcoma and breast cancer. Next, a stochastic model of resistance to platinum compounds was developed to improve our understanding of chemo-resistance to this group of drugs in advanced high-grade serous ovarian cancer (HGSOC). Finally, virtual clinical trial simulations (VCTS) were performed to identify a novel drug combination in ovarian cancer. The application of integrative mathematical oncology deepened our understanding of radio- and chemo-resistance in solid tumors. Firstly, the results from the bifurcation analysis of the p53 signaling pathway suggested silencing Mdm2 using siRNA to overcome radio-resistance in breast cancer and osteosarcoma. Next, the stochastic model of platinum resistance was utilized to answer two urgent clinical questions about ovarian cancer: i) how many platinum resistance mechanisms are active at diagnosis, and ii) how many drug-resistance mechanisms must be targeted to improve patient outcomes. Finally, the clinical trial simulations suggested a novel drug combination to overcome platinum resistance in advanced high-grade serous ovarian cancer. Rak jest jedną z najbardziej śmiertelnych chorób na świecie. Pomimo tego, że wiedza na temat tej choroby jest ciągle rozwijana, terapia w przypadku wielu typów nowotworów jest nieefektywna.Głównym powodem wysokiej śmiertelności pacjentów chorych na raka jest oporność na terapię. Jakoże oporność na terapię jest skomplikowanym i dynamicznym procesem, interdyscyplinarne podejście jest niezbędne do jego zrozumienia. Pojawienie się nowej dziedziny zwanej zintegrowaną matematyką onkologiczną jest w stanie rozwiązać wiele palących problemów klinicznych, które są niemożliwe do rozwiązania przy użyciu \textit{in vitro} lub \textit{in vivo}. Głównym celem tej nowej dziedziny jest przetlumaczenie biologicznej złożoności nowotworów na precyzyjny język, taki jak formuły matematyczne, i wykonanie symulacji modelów. Dlatego zintegrowana onkologia matematyczna umożliwia wykonanie eksperymentów biologicznych szybko oraz bez dużych nakładów finansowych. W tej pracy, podejście matematyki onkologicznej zostało wykorzystane do zrozumienia oporności zbitych nowotworów na leczenie na dwóch skalach: molekularnej i komórkowej. Najpierw, model matematyczny najbardziej rozregulowanej ścieżki sygnałowej w raku (ścieżce sygnałowej p53) został poddany analizie bifurkacji celem zbadania możliwości przywrócenia prawidłowej dynamiki tej ścieżki sygnałowej w dwóch nowotworach: kostniakomiessakach i nowotworach piersi. Następnie, stochastyczny model lekooporności na platynę został wykonany celem zrozumienia mechanizmów lekoopornosci na platynę w zaawansowanym surowiczym raku jajnika. Na koniec, virtualne symulacje prób klinicznych zostały wykonane celem zidentyfikowania nowych kombinacji leków w raku jajnika Zasosowanie zintegriwanej matematyki onkologicznej pogłębiło naszą wiedzę o opornosci na radio- i chemo-terapię w nowotworach zbitych. Najpierw, wyniki z analizy bifurkacyjnej ścieżki sygnałowej p53 proponuje wyciszenie Mdm2 przy użyciu siRNA celem pokonania radiooporności w raku piersi i kostniakomięsaku. Następnie, stochastyczny model opornosci na platynę został wykożystany celem odpowiedzi na dwa pilne pytania kliniczne: i) ile mechanizmów oporności na platynę jest aktywnych podczas diagnozy i ii) ile mechanizmów lekoopornosci na platynę nalezy celować celem poprawy przeżywalności. Na koniec, symulacje prób klinicznych sugerują nową kombinację leków celem pokonania lekooporności na platynę w surowiczym raku jajnika.