Die Kombination von Azacitidin und Crenolanib überwindet die Nischenprotektion und Expansion residualer leukämischer Stammzellen in der FLT3-ITD+ akuten myeloischen Leukämie mit wiederkehrenden Genmutationen in NPM1, DNMT3A und TET2

Tyrosine kinase inhibitors (TKI) have limited impact as single agents in FLT3-ITD+ acute myeloid leukemia (AML), failing to eradicate leukemic stem cells (LSC) in the bone marrow. Using primary AML samples and a patient-derived xenograft model, we show that stromal resistance of FLT3-ITD+ LSC to TKI depends on co-existing epigenetic mutations. Combining the FLT3-selective TKI crenolanib with the hypomethylating agent azacitidine (AZA) abrogates stromal protection and survival of FLT3-ITD+ LSC. Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) zeigen limitierte Wirkung in der FLT3-ITD+ akuten myeloischen Leukämie (AML), da sie die leukämischen Stammzellen (LSZ) im Knochenmark nicht eliminieren. Unter Verwendung primärer AML Proben in vitro und xenotransplantierten Mäusen zeigen wir, dass zusätzliche epigenetische Mutationen die stromale Resistenz FLT3-ITD+ LSZ gegenüber TKI fördern. Die Kombination des FLT3-selektiven TKI Crenolanib mit dem hypomethylierenden Agens Azacitidin (AZA) überwindet die stromale Resistenz und eliminiert FLT3-ITD+ LSZ.