The Role of Diacylglycerol Kinase β (DGKβ) in Higher Brain Function: Behavioral Analyses of DGKβ Knockout Mice

ジアシルグリセロールキナーゼ (DGK) はジアシルグリセロールをリン酸化し、ホスファチジン酸へと変換する酵素である。現在までに哺乳類において10 種類のアイソフォームが同定されており、脳において強く発現していることが知られている。DGKβ はI 型に分類されるDGK アイソフォームであり、マウス脳においては、嗅球、皮質、海馬、線条体において特に強く発現している。しかしながら、その機能については不明な点が多いため、DGKβ 欠損マウスを用いて表現型解析を行った。DGKβ 欠損マウスでは、躁病様の表現型が認められ、これら表現型は既存の躁病治療薬で改善されることが明らかとなった。また、DGKβ 欠損マウスは多動性に加えて注意欠損様の行動が認められ、注意欠陥多動性障害(ADHD) 治療薬メチルフェニデートは注意欠損様の行動を改善することが示唆された。さらに、DGKβ 欠損マウスに痙攣誘発薬を投与したところ、痙攣行動の増悪が認められ、その一因に海馬における抑制性神経細胞の減少が考えられる。以上の結果より、DGKβ の欠損が躁病をはじめとする様々な疾患に関与している可能性およびこれら疾患の病態解明・治療薬探索にDGKβ 欠損マウスが有用であると考えられる。
Diacylglycerol kinase (DGK) is an enzyme that converts diacylglycerol to phosphatidic acid. To date, ten isoforms ofDGKs have been identified in mammals, and it is reported that DGKs is strongly expressed in the brain. DGKβ, a type of DGK, isexpressed in the olfactory bulb, cortex, hippocampus, and striatum. The roles of DGKβ are still unknown. We generated the DGKβknockout (KO) mice and investigated the phenotypes of DGKβ KO mice. DGKβ KO mice showed mania-like behaviors such ashyperactivity and reduced anxiety. These mania-like behaviors were ameliorated after commonly used medication for mania wereadministered. Furthermore, DGKβ KO mice showed attention-deficit behavior, which was ameliorated by treatment withmethylphenidate. Furthermore, DGKβ KO mice showed increased seizure sensitivity due to the decreased numbers of depressorneurons in the hippocampus. These results suggest that deficit of DGKβ is involved in various neurological diseases including mania,and DGKβ KO mice would be useful to elucidate the pathogenesis and find the therapeutic targets in these disorders of the centralnervous system.