〈Original Papers〉Regulation of active DNA demethylation in early mouse embryos and primordial germ cells

[要旨] 哺乳動物の生殖細胞サイクルでは、受精直後の初期胚と始原生殖細胞(primordial germ cell、PGC)において分化能を獲得するために重要な核のリプログラミングが二度引き起こされる。核のリプログラミングはピストンやDNAのエピジェネティック修飾の変化を伴うクロマチンリモデリングに起因し、直接的な制御因子としてヒストンやDNAを標的としたメチル化やアセチル化酵素が数多く同定されている。また、受精直後の初期胚の雄性ゲノムやPGCのゲノムでは、5一メチルシトシン(5-methylcytosine、5mC)のレベルの低下が能動的に起こることが認められている。現在、能動的にDNAを脱メチル化する酵素は同定されていないものの、能動的DNA脱メチル化機構の解明に向けて新たな局面が最近見られた。例えば、ten-eleven translocation (TET) ファミリータンパク質は5mCを酸化して5-ヒドロキシメチルシトシン(5-hydroxymethylcytosine、5hmC)へ変換する機能を持つことや、activation-induced deaminase(AID)及びapolipoprotein B mRNA editing enzyme catalytic polypeptides (APOBEC) は5mCをチミンへ変換する機能を持つことが明らかになった。これらのタンパク質は、間接的にDNAの脱メチル化を制御することがマウス初期胚及びPGCにおいて明らかにされている。さらに、多能性を持つES細胞では、AIDやTETIはOct4(Pou5f1としても知られている)とNanogにおけるプロモーター領域のDNA脱メチル化に関与することが報告されている。こうした能動的DNA脱メチル化機構の解明は、多能性に関わる遺伝子の発現機構をより明確にし、再生医療の進歩に貢献する。そこで本稿では、マウス初期胚とPGCにおける能動的DNA脱メチル化制御について概説する。 [Abstract] Early embryos and primordial germ cells (PGCs) undergo extensive epigenetic reprogramming in mammals. In these cells, methyltransferases and acetyltransferases have been identified and their activities are involved in the epigenetic reprogramming by mediating the histone modifications and DNA methylation, except for DNA demethylase. Recent reports have indicated mechanisms of active DNA demethylation. One of mechanism are that Ten-eleven translocation 3 (Tet3), which is intensely expressed in oocytes and zygotes, regulates the active DNA demethylation by global conversion of 5-methylcytosine (5mC) to 5-hydroxymethlcytosine (5hmC). In addition, activation-induced deaminase (AID) and apolipoprotein B mRNA editing enzyme catalytic polypeptides (APOBEC) are involved in active DNA demethylation during PGCs development by converting 5mC to thymine. Furthermore, AID is required for induction of Oct4/Pou5f1 and Nanog expression in mouse embryonic stem cells (ESCs), and TET 1 has an important role in mouse ESCs through maintaining the expression of Nanog. Thus, clarifying the mechanisms of active DNA demethylation leads to understanding the reprogramming toward pluripotency and totipotency. Here, we will review mechanisms of active DNA demethylation during preimplantation embryos and PGC development.
本研究は近畿大学生物理工学部戦略的研究No.10-IV-7, 2011の助成を受けた。