Synthesis of 6,14-ethenomorphines and the Cytostatic Activity for Tumor Cells

モルヒネをはじめとするいくつかのオピオイド鎮痛薬、合成したオピオイド様化合物の腫瘍細胞増殖抑制作用について調べた。腫瘍細胞として、A549(扁平上皮肺がん細胞)、N417(小細胞肺がん細胞)、MCF-7(乳がん細胞)およびKATO III(胃がん細胞)を試験に用いた。市販のオピオイド鎮痛薬ブプレノルフィンは、A549細胞に対してアポトーシス小体、DNAの断片化とDNAラダーの発現を伴うアポトーシス死を引き起こした。合成したオピオイド様化合物(100μM)について、A549細胞に対する細胞増殖抑制作用をalamar blue染色法により検討した。ブプレノルフィンと同様のエテノモルヒネ構造を有するPEO(8c)およびH_2-PEO (14c)は強い細胞増殖抑制効果(100%近い)を示した。一方、ピペリジン骨格のfentanylおよびmeperidineはむしろ細胞増殖を活性化した。A549細胞の生存活性に対する主な試験化合物のIC_値はそれぞれ、buprenorphine = 38.0μM, PEG (8c) = 73.8μMならびにloperamide = 3,7μMであった。
We examined the effects of opioid analgesics and synthetic opioid analogues on the proliferation of human cancer cells. Cell lines used were A549 (squamous epithelial cells of lung cancer), N417 (small cells of lung cancer), MCF-7 (breast cancer) and KATO III (stomach cancer). We found buprenorphine, a commercially available analgesic, induced apoptotic cell death on A549 cells in the appearance of the apoptotic body, nuclear fragmentation and DNA laddering. Cytostatic activity of synthetic opioid analogues was also evaluated at 100μM by alamar blue assay on the A549 cell line. PEO (8c) and H_2-PEO (14c) which had an ethenomorphine structure the same as buprenorhine, showed potent inhibition (by 100%) of the cell growth, however fentanyl and meperidine which had a piperidine molecular frame, enhanced the cell proliferation. The IC_ values of the compounds on the survival activity of A549 cells were 38.0μM (buprenorphine), 73.8μM (PEG, 8c), and 3.7μM (loperamide).