Роль однонуклеотидного полиморфизма TLR4 в развитии неалкогольной жировой болезни печени у детей

Background. The TLR4 non-synonymous single nucleotide polymorphism (SNPs) changes the spatial structure and, probably, the sensitivity of the receptor to its ligands, determines the certain functional aberrations that can affect the nature and activity of inflammation. The purpose of the study was to exa­mine the associations of the SNP Asp299Gly rs4986790 of the TLR4 gene with liver structural changes, innate immunity, and carbohydrate metabolism parameters in children with NAFLD. Materials and methods. The study included 76 children with overweight and obesity aged 9 to 17 years. The presence of liver steatosis was determined using transient elastometry. According to the presence of liver steatosis, the children were divided into 2 groups; following the presence of SNP Asp299Gly (rs4986790) of the TLR4 gene, each group was divided into two subgroups: children with normal (Asp299Asp) and polymorphic (Asp299Gly) variants of the TLR4 gene. The blood serum content of insulin, IL-6, IL-10, TNF-α was determined by enzyme immunoassay, the HOMA-IR index was calculated. Results. The SNP Asp299Gly rs4986790 of the TLR4 gene detection rate in the heterozygous state among all children was 15.8 %, in children with NAFLD — 20.0 %, and in children without steatosis — 11.1 % (p > 0.05). Significant differences in the stiffness and degree of fatty liver in patients with AA and AG SNP rs4986790 genotypes were not found (p > 0.05). In children with NAFLD with the Asp299Gly variant of the TLR4 gene, the level of IL-10 was significantly higher compared to patients with the Asp299Asp variant of the TLR4 gene. At the same time, in children with the Asp299Asp variant without liver steatosis, a significantly higher level of IL-6 concentration was observed (p < 0.05) compared with individuals with the TLR4 gene Asp299Gly polymorphic variant. A moderate direct correlation was found between the Asp299Gly variant of the TLR4 gene and IL-10 level (r = 0.459, p < 0.05). In children with the Asp299Asp variant of the TLR4 gene with NAFLD, higher HOMA-IR values were observed compared to patients with the Asp299Asp variant of the TLR4 gene (p > 0.05). A direct correlation was found between the level of IL-6 and insulin (r = 0.398; p < 0.01), the HOMA-IR index (r = 0.364; p < 0.05) in children with NAFLD. Conclusions. Children with NAFLD and SNP Asp299Gly rs4986790 TLR4 are characterized by significantly higher levels of IL-10 production and lower levels of insulin and HOMA-IR, which may indicate the protective properties of the SNP Asp299Gly rs4986790 TLR4 in the NAFLD development and progression.
Актуальность. Прогрессирование неалкогольной жировой болезни пчени (НАЖБП) от простого стеатоза до стеатогепатита происходит у генетически предрасположенных индивидуумов вследствие нарушения иммунного гомео­стаза и развития системного и локального воспалительного ответа. Несинонимические однонуклеотидные полиморфизмы гена TLR4, изменяя пространственную структуру и, вероятно, чувствительность рецептора к его лигандам, обусловливают определенные функциональные аберрации, которые могут влиять на характер и активность воспаления. Цель исследования: изучить ассоциации SNP Asp299Gly rs4986790 гена TLR4 со структурными изменениями печени, показателями врожденного иммунитета и углеводного обмена у детей с НАЖБП. Материалы и методы. Под наблюдением находились 76 детей с избыточным весом и ожирением в возрасте от 9 до 17 лет. Наличие стеатоза печени определялось с помощью транзиентной эластометрии. По наличию стеатоза печени дети были разделены на 2 группы, по наличию SNP Asp299Gly (rs4986790) гена TLR4 каждая из групп разделена на 2 подгруппы: дети с нормальным (Asp299Asp) и полиморфным (Asp299Gly) вариантами гена TLR4. Содержание инсулина, IL-6, IL-10, TNF-α в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом, рассчитывали индекс HOMA-IR. Результаты. Частота выявления SNP Asp299Gly rs4986790 гена TLR4 в гетерозиготном состоянии среди обследованных детей составила 15,8 %, у детей с НАЖБП — 20,0 %, у детей без стеатоза — 11,1 % (р > 0,05). Значимых различий показателей жесткости и степени жировой инфильтрации печени пациентов с AA и AG генотипами SNP rs4986790 гена TLR4 не найдено (р > 0,05). У детей с НАЖБП с вариантом Asp299Gly гена TLR4 уровень IL-10 был достоверно выше по сравнению с больными с вариантом Asp299Asp гена TLR4. В то же время у детей с вариантом Asp299Asp без стеатоза печени наблюдался достоверно более высокий уровень IL-6 (р < 0,05) по сравнению с лицами с полиморфным вариантом Asp299Gly гена TLR4. Обнаружена прямая корреляционная связь умеренной силы между вариантом Asp299Gly гена TLR4 и уровнем ­IL-10 (r = 0,459, p < 0,05). У детей с вариантом Asp299Asp гена TLR4, больных НАЖБП, отмечались более высокие значения HOMA-IR по сравнению с больными с вариантом Asp299Gly гена TLR4 (р > 0,05). Обнаружена прямая корреляционная связь между уровнем IL-6 и инсулином (r = 0,398; р < 0,01), индексом HOMA-IR (r = 0,364; р < 0,05) у детей, больных НАЖБП. Выводы. Дети с НАЖБП и SNP Asp299Gly гена TLR4 характеризуются достоверно более высоким уровнем продукции IL-10 и низкими уровнями инсулина и HOMA-IR, что может свидетельствовать о протективных свойствах SNP Asp299Gly rs4986790 гена TLR4 в развитии и прогрессировании НАЖБП.
Актуальність. Прогресування неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП) від простого стеатозу до стеатогепатиту відбувається в генетично схильних індивідуумів внаслідок порушення імунного гомеостазу й розвитку системної і локальної запальної відповіді. Несинонімічні однонуклеотидні поліморфізми гена TLR4, змінюючи просторову структуру протеїну і, ймовірно, чутливість рецептора до його лігандів, обумовлюють певні функціональні аберації, що можуть впливати на характер й активність запалення. Мета дослідження: вивчити асоціацію SNP Asp299Gly rs4986790 гена TLR4 зі структурними змінами печінки, показниками вродженого імунітету та вуглеводного обміну в дітей із НАЖХП. Матеріали та методи. Під спостереженням перебували 76 дітей із надмірною вагою та ожирінням віком від 9 до 17 років. Наявність стеатозу печінки визначалась за допомогою транзієнтної еластометрії. За наявністю стеатозу печінки діти були розподілені на 2 групи, за наявністю SNP Asp299Gly (rs4986790) гена TLR4 кожна з груп розподілена на 2 підгрупи: діти з нормальним (Asp299Asp) та поліморфним (Asp299Gly) варіантами гена TLR4. Вміст інсуліну, IL-6, IL-10, TNF-α в сироватці крові визначали імуноферментним методом, розраховували індекс HOMA-IR. Результати. Частота виявлення SNP Asp299Gly rs4986790 гена TLR4 у гетерозиготному стані серед обстежених дітей становила 15,8 %, у дітей із НАЖХП — 20,0 %, у дітей без стеатозу — 11,1 % (р > 0,05). Значущих відмінностей показників жорсткості та ступеня жирової інфільтрації печінки пацієнтів з AA та AG генотипами SNP rs4986790 гена TLR4 не знайдено (р > 0,05). У дітей із НАЖХП із варіантом Asp299Gly гена TLR4 рівень IL-10 був вірогідно вищим порівняно з хворими з варіантом Asp299Asp гена TLR4. У той же час у дітей із варіантом Asp299Asp без стеатозу печінки спостерігався вірогідно вищий рівень IL-6 (р < 0,05) порівняно з особами з поліморфним варіантом Asp299Gly гена TLR4. Виявлений прямий кореляційний зв’язок помірної сили між варіантом Asp299Gly гена TLR4 та рівнем IL-10 (r = 0,459, p < 0,05). У дітей із варіантом Asp299Asp гена TLR4, хворих на НАЖХП, відзначалися вищі значення HOMA-IR порівняно з хворими з варіантом Asp299Gly гена TLR4 (р > 0,05). Виявлений прямий кореляційний зв’язок між рівнем ІL-6 та інсуліном (r = 0,398; р < 0,01), індексом HOMA-IR (r = 0,364; р < 0,05) у дітей, хворих на НАЖХП. Висновки. Діти з SNP Asp299Gly TLR4, хворі на НАЖХП, характеризуються вірогідно вищим рівнем продукції IL-10 та нижчими рівнями інсуліну та HOMA-IR, що може свідчити про протективні властивості SNP Asp299Gly rs4986790 гена TLR4 щодо розвитку й прогресування НАЖХП.