Die Bedeutung des vaskulären 'Inflammaging' für die Pathogenese der medialen arteriellen Kalzifizierung

Stand der Forschung: Kardiovaskuläre Erkrankungen sind weltweit die führende Todesursache, wobei insbesondere altersbedingte vaskuläre Veränderungen in den Fokus rücken. Die Arteriosklerose ist eine wichtige Entität systemischer Gefäßveränderungen und gekennzeichnet durch eine Kalzifizierung der tunica media („medial arterial calcification“, MAC). Ein bedeutender Risikofaktor für die MAC ist die chronische Nierenkrankheit. Verschiedene Mediatoren und Inhibitoren beeinflussen die MAC Pathogenese. Hierbei rücken evolutionär konservierte Mechanismen der Mustererkennung, u.a. die Aktivierung des „NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein“ 3 (Nlrp3) Inflammasom und das einhergehende „Inflammaging“ in den Fokus der Untersuchungen. Fragestellung: Das Ziel dieser kumulativen Arbeit ist Etablierung von geeigneten Modellen und die Charakterisierung zentraler Signalwege in glatten Gefäßmuskelzellen („vascular smooth muscle cell“, VSMC) innerhalb des urämischen „Inflammaging“. Ergebnisse: Um die multifaktorielle MAC Genese und insbesondere die Interaktion der Signalwege untersuchen zu können, wurde in der ersten Arbeit ein Einzelzell-basiertes Modell zum Nachweis verschiedener Seneszenz- und Kalzifizierungsmarker etabliert. Durch die Etablierung des neuen ex vivo Modells der isoliert-perfundierten Arterie im Rahmen der zweiten Arbeit kann die MAC Pathogenese unter Perfusionsbedingungen analysiert werden. Die Bedeutung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) im Signalweg der MAC konnte in der dritten und vierten Arbeit sowohl in vitro als auch in vivo gezeigt werden. ROS aktivieren das Nlrp3 Inflammasom als intrazellulären Mustererkennungsrezeptor. Über die Sekretion von Interleukin 1β werden pro-inflammatorische und osteogene Signalwege in VSMC induziert, die mit einer Phänotyptransformation einhergehen und so die MAC Pathogenese beeinflussen. Diskussion & Ausblick: Zellulärer Stress der VSMC resultiert im „Inflammaging“ und osteogenem Phänotyp, die letztendlich in Mechanismen der Kalzifizierung münden. In Abhängigkeit von der Art des Stressors nehmen die VSMC zusätzlich einen seneszenten Phänotyp an, der „Inflammaging“ und Kalzifizierung verstärkt. Das Nlrp3 Inflammasom nimmt eine zentrale Rolle im intrazellulären Signalweg der Pathogenese ein. Diese Defektheilung geht mit erheblichen strukturellen und rheologischen Veränderungen im Gefäß einher, stabilisieren aber die Gefäßintegrität. Die Urämie ist ein prädestiniertes Krankheitsbild für die Ausbildung eines chronisch-urämischen „Inflammaging“ und einer vaskulären Progerie. Die Modulation des chronisch-urämischen „Inflammaging“ kann ein therapeutisches Ziel für die urämische Progerie sein. Neben der Suche nach neuen Wirkstoffkandidaten können etablierte Wirkstoffe therapeutische Optionen bieten, um die hohe kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität von niereninsuffizienten Patienten reduzieren zu können.