Hereditary nonpolyposis colorectal cancer identification and surveillance of high-risk families

Hereditary nonpolyposis colorectal cancer is an autosomal dominant condition caused by highly penetrant gene mutations. It is characterized by increased susceptibility for a specific group of cancer, mainly colorectal cancer. The syndrome originates from the inheritance of mutations in DNA mismatch repair genes. The most commonly affected genes in hereditary nonpolyposis colorectal cancer are hMLH1 and hMSH2. Their deficient expression renders the cell susceptible to the accumulation of many molecular defects, a condition which can be evaluated by the instability in sections of base repeats in the genoma known as microsatellite instability. The molecular detection of hereditary nonpolyposis colorectal cancer is possible in most of the highly suspicious cases. Genetic tests for hereditary nonpolyposis colorectal cancer also allow characterization of the individual that bears the mutation within a family. The high cost and restricted availability of these tests hamper their use for every person presenting colorectal cancer. Due to this fact, some clinical criteria have been developed by a hereditary nonpolyposis colorectal cancer international organization to select families with a high probability of carrying the mutation. Once families at risk are identified, they are encouraged to join a screening program that aims at early detection of hereditary nonpolyposis colorectal cancer-related cancers, increasing the possibility of its prevention and early detection. O câncer colo-retal hereditário não polipose é uma síndrome genética caracterizada por uma susceptilidade aumentada para certos tipos específicos de câncer, especialmente o câncer colo-retal. Ao nível molecular, a síndrome caracteriza-se pela herança autossômica dominante de mutações em genes envolvidos em um mecanismo de reparo do DNA dirigido para defeitos em trocas, ganhos ou perdas de um número de pequeno de bases, chamado de sistema de reparo de erros de pareamento. Os genes mais comumente afetados em câncer colo-retal hereditário não polipose são hMLH1 e hMSH2, e sua inativação destina a célula portadora à acumulação de mutações, uma condição conhecida como fenótipo de erro de replicação. Estas mutações múltiplas serão transmitidas e amplificadas em células-filhas e sua identificação pode ser feita por meio da identificação de distúrbios em seqüências repetidas de DNA chamadas de microssatélites. Células portadoras de defeitos deste tipo em seus microssatélites apresentam um fenótipo denominado de instabilidade de microssatélites (também denominado fenótipo MSI). Por meio da detecção destes defeitos genéticos é possível, presentemente, a realização de um diagnóstico preciso de câncer colo-retal hereditário não polipose, permitindo a atuação preventiva em portadores da síndrome que ainda não desenvolveram câncer. Contudo, limitações financeiras e de acesso aos exames inviabilizam sua realização em todos os indivíduos que apresentam câncer colo-retal. Por isso, foram estabelecidos pela comunidade internacional alguns critérios que selecionam as famílias com alta probabilidade de possuírem a mutação e que, portanto, podem beneficiar-se com estes exames. Este artigo procura abordar as estratégias recomendadas para identificação de casos de alto risco de câncer colo-retal hereditário não polipose, os testes genéticos disponíveis para estes casos e as recomendações para prevenção e seguimento destas famílias.