Effects of peripheral insulin resistance and diabetes in the rat ventral prostate

Orientadores: Rejane Maira Goes, Sebastião Roberto Taboga Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia Resumo: O diabetes mellitus leva a complicações em diversos órgãos, incluindo as glândulas acessórias do sistema genital masculino. Na próstata, é bem estabelecido que essa doença acarreta atrofia epitelial, mas ainda não é claro o seu efeito sobre os componentes estromais e sua associação com alterações patológicas. Esse estudo visa esclarecer três aspectos controversos referentes ao impacto do diabetes sobre a próstata: 1) como as condições metabólicas do diabetes crônico não tratado afeta o compartimento estromal, em especial os componentes da matriz extracelular; 2) as possíveis associações entre essa doença e a incidência de alterações neoplásicas e 3) examinar as alterações prostáticas causadas pela resistência à insulina em comparação com o diabetes. A resistência à insulina, induzida pela administração do glicocorticóide dexametasona (1mg mg/Kg pc, durante 5 dias) causa, em curto prazo, efeitos semelhantes aos do diabetes, tais como a atrofia epitelial e alteração fenotípica das células musculares lisas (cml). Contudo, esta situação difere do diabetes pela atrofia das cml e ativação dos fibroblastos. Os efeitos do diabetes (90 dias), induzido experimentalmente pela administração de aloxana (45 mg/Kg pc), foram examinados com microscopia de luz, imunocitoquímica e microscopia eletrônica de transmissão. Nesta situação experimental observou-se uma incidência de 64% de neoplasia intraepitelial (NIP) e 35% de adenocarcinoma. Também se verificou uma ampla variação da resposta histológica da próstata entre os indivíduos diabéticos. Assim, três grupos foram diferenciados segundo a gravidade das alterações teciduais: 1) modificações leves; 2) intensa atrofia e 3) ocorrência de lesões pré-malignas (NIP e atrofia inflamatória proliferativa- PIA) e malignas (adenocarcinomas). Nos dois primeiros grupos, a remodelação estromal caracteriza-se por um aumento da espessura da membrana basal acinar, maior ocorrência de colágeno e de grandes proteoglicanos de condroitim sulfato. Esses dados em conjunto indicam que o diabetes induzido experimentalmente modifica o ambiente estromal de maneira a favorecer o desenvolvimento de lesões patológicas na próstata. Devido a complexidade das interações metabólicas relacionadas ao diabetes, torna-se difícil definir os principais fatores responsáveis pelas alterações acima mencionadas. Entretanto, é possível afirmar os efeitos prejudiciais da resistência à insulina e do diabetes para a morfofisiológica prostática Abstract: Diabetes mellitus leads to complications in several organs including acessory glands of the male genital system. In the prostate, it is well established that diabetes causes epithelial atrophy, but its effects on the stromal components is not defined, as well as its relation with pathological alterations in the prostate. This study aims to elucidate three controversial aspects decurrent from the impact of diabetes in the prostate:1) How the metabolic conditions of chronic diabetes affects the stromal compartiment, specially extracellular matriz components; 2) the possible association between diabetes and prostatic neoplasic alterations and 3) Evaluate prostatic changes caused by insulin resistence in comparison to diabetes. Insulin resistence, induced by administration of the glucocorticoid dexamethasone (1mg mg/Kg bw, 5 days) causes, in short term, similar effects to diabetes, such as epithelial atrophy and phenotypical alteration in the smooth muscle cells (smc). However, this situation is different from diabetes regarding the smc atrophy and fibroblast activation. The effects of chronic diabetes (90 days), induced experimentally by alloxan (45 mg/Kg bw), were examined by light microscopy, imunohistochemistry and transmission electron microscopy. In this experimental situation, it was observed the incidence of 64% of prostatic intraepithelial neoplasia (PIN) and 35% of adenocarcinoma. It was also analysed a wide variation in the histological answer between diabetic individuals. Thus, three groups was determined according to the severity of their tissue alterations: 1) light modifications; 2) intense atrophy and 3) occurency of pre-malignant (PIN and proliferative inflammaotry atrophy- PIA) and malignant lesions (adenocarcinoma). In the first two groups, the stromal remodelation characterize for thickning of acini basement membrane, higher distribution of collagen and large proteoglycans of chondroitin sulphate. Together these data indicates that induced diabetes changes the stromal environment and consequently promotes the development of pathological lesions in the prostate. Due to the complexity of metabolic interactions related to diabetes, it is not possible to define the main factors responsible for those changes above mentioned. However, it is possible to confirm the injurious effects of insulin resistence and diabetes for the prostatic morfophisiology Doutorado Biologia Celular Doutor em Biologia Celular e Estrutural