Die Bedeutung von Lysosomen-induziertem Zelltod und BCL-2 Inhibition als alternative Zelltodstrategie in der T-lymphatischen Leukämie

Die akute lymphatische Leukämie ist die häufigste Krebserkrankung bei Kindern und Jugendlichen. Die Überlebenswahrscheinlich liegt bei 90%. Dennoch: Rezidive oder schlechtes Therapieansprechen vermindern den Heilungserfolg, insbesondere beim Subtyp der T-lymphatischen Leukämie (T-ALL). Daher ist die Suche nach alternativen Therapieansätzen von großer Bedeutung. In dieser Promotionsarbeit wurde der Lysosomen-induzierte Zelltod, der durch Cathepsine vermittelt wird und die Hemmung von anti-apoptotischen BCL-2 Proteinen in vier Zelllinien der T-ALL untersucht. Ziel war es, herauszufinden, ob die Kombination beider Ansätze zu einer synergistischen Zelltodsteigerung führt. Hierzu wurde das Betulinsäurederivat B10 als Lysosomen-permeabilisierende Substanz und der BCL-2 Inhibitor ABT-263 verwendet. B10 vermittelte als Einzelsubstanz Zelltod und eine Lysosomen Permeabilisierung konnten nachgewiesen werden. Ebenso induzierte ABT-263 Apoptose, jedoch zeigten sich zwei Zelllinien resistent gegenüber dem BCL-2 Inhibitor. Die Kombinationstherapie aus B10 und ABT-263 führte nur in den als ABT-263-resistent eingestuften Zelllinien zu einer synergistischen Zelltodsteigerung. Der B10-vermittelte Zelltod war jedoch nicht abhängig von lysosomalen Cathepsinen, es konnten aber Apoptose-typische Zellveränderungen wie die Permeabilisierung der Mitochondrien und die Aktivierung von Caspasen nachgewiesen werden. Da das pro-apoptotische Protein BAX in den Zelllinien durch B10 nicht aktiviert wurde, wiesen die Ergebnisse daraufhin, dass B10 durch eine direkte Permeabilisierung von Mitochondrien Zelltod induzieren kann. Als Fazit der Arbeit kann man ziehen, dass der Cathepsin-vermittelte Zelltod in den vier untersuchten Zelllinien der T-ALL nicht nachgewiesen werden konnte. Dennoch gibt die Arbeit den Hinweis, dass Patienten, die unzureichend auf die Behandlung mit einem BCL-2 Inhibitor ansprechen, von einer Kombination mit Substanzen, die die mitochondriale Membranintegrität beeinflussen, profitieren könnten.