Efforts to improve the anti-tumor effect of gemcitabine in human pancreatic cancer

膵癌に対する第1選択化学療法剤として広く使用されているgemcitabine（GEM）の作用機序解析に基づいた治療効果増強のための基礎的・臨床的検討を行った．ヒト膵癌細胞株およびヌードマウス移植ヒト膵癌モデルにおいて行い，5-fluorouracil（5-FU）によるGEM取込み増強効果および5-FU系薬剤によるGEMとの至適併用スケジュールを検討した．その結果，5-FU剤先行投与によってGEM取込みが増強し，先行投与後GEM施行が最も抗腫瘍効果が高いことが明らかになった．さらに，切除不能進行・再発膵癌に対して，至適併用スケジュール（UFT先行GEM投与：UFT250 mg/m2：day1～6，day8～13，GEM 800 mg/m2：day7，14，休薬：day15～21）による第II相試験を行い，重篤な有害事象は認めず，奏功率25％，50％生存期間7ヶ月，1年生存率25％と言う成績を得た．また，GEM耐性ヒト膵癌細胞株の網羅的遺伝子発現解析から，GEM代謝に関連するRibonucleotide reductase M1 subunit（RRM1）発現昂進がGEM耐性に最も関連することを明らかにし，RRM1 RNAiを用いたRRM1発現抑制によってGEM感受性が向上することを検証した．さらに，臨床例の検討から，RRM1がGEM感受性にも関与している可能性を示した．