Effects of long-term antiepileptic therapy on the hypothalamic-pituitary axis in man

Summary: Effects of long-term antiepileptic therapy on the hypothalamic -pituitary axis were evaluated from the basal and stimulated plasma levels of growth hormone (GH) and prolactin (PRL) and from circadian adrenocorticotropic hormone (ACTH)/cortisol rhythms. Data for patients with well-controlled epilepsy of mild-to-moderate severity were compared with those for normal healthy volunteers. Analysis of the effects of each antiepileptic drug (AED) and of combined AEDs revealed minor abnormalities of stimulated GH secretion in all treated patients. In epileptic men, all individual AEDs (except valproate) and AED polytherapy increased both basal and stimulated plasma levels of PRL. In epileptic women, this effect was more variable and less marked, probably because of early depletion of PRL reserves. Each AED and combined AEDs did not significantly change circadian ACTH/cortisol rhythms in epileptic patients. The effects observed seem not to be related to epilepsy per se. Clinical implications, pathways, and neurotransmitters involved and possible mechanisms of the neuroendocrine effects of long-term AED therapy are discussed. RESUMEN Los efectos de la terapia antiepileptica de larga duracion, sobre el eje hipotalamico-hipofisario, han sido evaluados mediante los niveles, basales y estimulados, en plasma de la hormona de crecimiento (GH) y de la prolactina (PRL) y mediante los ritmos circadianos de ACTH/cortisol. La informacion de pacientes con epilepsyia de severidad leve o moderada, bien controlada, fue comparada con la de voluntarios normales o sanos. El analisis de los efectos de droga antiepileptica unica (AED) y de AED combinadas revelo anormalidades menores de la secretion estimulada de la GH en todos los enfermos tratados. En los epilepticos varones todos los AED individuales (excepto el valproate) y los AED de la politerapia incrementaron los niveles basales y estimulados de PRL. En mujeres epi16pticas este efecto fue mas variable y menos pronunciado, probablemente debido a una depletion precoz de las reservas de PRL. Cada AED individual y AED combinada no no modificaron significativamente los ritmos circadianos ACTH/cortisol en los enfermos epilepticos. Los efectos observados no parecen estar relacionados con la epilepsyia “per se”. Se discuten las implicaciones clinicas, las vias y los neurotransmisores implicados y los posibles mecanismos de los efectos neuroendocrinos de los AED a largo plazo. ZUSAMMENFASSUNG Die Wirkungen einer antiepileptischen Langzeittherapie auf die hypothalamisch-hypophysare Achse wurden an den basalen und stimulierten Plasmaspiegeln von Wachstumshormon (GH) und Prolactin (PRL) und an dem circadianen ACTH-Cortisol Rhythmus gemessen. Die Ergebnisse von Patienten mit gut kontrollierter Epilepsie geringen oder masigen Schweregrads wurden mit denen normaler gesunder Freiwilliger verglichen. Die Analyse der Wirkungen jedes antiepileptischen Medika-ments (AED) und kombinierter AED zeigte bei alien behandelten Patienten geringere Abweichungen der GH Sekretion nach Stimulation. Beim mannlichen Epileptiker erhohten alle individuellen AED (mit Ausnahme von Valproat) und AED Poly-Therapie sowohl die Basalwerte als die stimulierten Plasmaspiegel von PRL. Bei epileptischen Frauen war diese Wirkung weniger ausges-prochen und variabler, wahrscheinlich deswegen, weil die PRL Reserven fruher erschopft waren. Keine antiepileptische Monooder Kombinationstherapie anderte die circadianen ACTH-Cortisol-Rhythmen bei epileptischen Patienten in signifikanter Weise. Die beobachteten Wirkungen scheinen nicht mit der Epilepsie als solcher in Beziehung zu stehen. Die klinischen Implikationen, der Stoffwechsel und die betroffenen Neurotransmitter sowie mogliche Mechanismen der neuroendokrinen Wirkungen einer langzeitigen AED Therapie werden diskutiert.