Rolle von Bcl-2, Bcl-xl und Mcl-1 für die Apoptoseresistenz und Chemoresistenz des Pankreaskarzinoms

Trotz vieler medizinischer Fortschritte ist das Pankreaskarzinom weiterhin eine Erkrankung mit einer infausten Prognose. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt lediglich 5-7%. Grund dafür ist vor allem die Resistenz gegenüber Chemotherapie-vermittelter Apoptose. Diese Resistenz wird unter anderem durch die Überexpression anti-apoptotischer Proteine wie Bcl-2, Bcl-xl und Mcl-1 bedingt. TRAIL ist in der Lage, selektiv in Tumorzellen Apoptose zu induzieren. Jedoch sind viele primäre Krebszellarten resistent gegenüber TRAIL. In jüngerer Zeit wurden BH3-Mimetics entwickelt. Diese Substanzen können selektiv anti-apoptotische Proteine inhibieren und eignen sich somit potenziell als TRAIL-sensitivierende Substanzen. Im Rahmen dieser Dissertation wurde erstens analysiert, ob die Expressionsprofile der drei anti-apoptotischen Proteine Bcl-2, Bcl-xl und Mcl-1 im Tumorgewebe von Patienten eine prognostische Relevanz haben. Zweitens wurde getestet, ob eine Kombinationsbehandlung von TRAIL und BH3-Mimetics die Apoptoseresistenz von Pankreaskarzinomzellen überwinden kann. Drittens wurde untersucht, welche funktionelle Rolle die einzelnen anti-apoptotischen Proteine für die Apoptoseresistenz spielen. Es wurden die BH3-Mimetics Navitoclax, Venetoclax und S63845 verwendet. Zuerst wurden diese als Monotherapie in verschiedenen Pankreaskarzinomzelllinien getestet. Danach erfolgten Kombinationsversuche mit TRAIL. Anschließend wurden Überexpressionsversuche sowie Knock-down-Versuche mittels siRNA durchgeführt. Zusammenfassend zeigte sich, dass die Expressionsprofile keine prognostische Relevanz hatten. Die Kombinationsbehandlung von TRAIL und BH3-Mimetics zeigte jedoch einen stärkeren Effekt als die jeweilige Monotherapie und insbesondere Mcl-1 scheint eine entscheidende Rolle für die Apoptoseresistenz zu spielen.