Morphology study and renal function in offspring of female rats submitted to long term high fat diet intake : tempol effect

Orientadores: José Antonio Rocha Gontijo, Patricia Aline Boer Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: Considerando que, atualmente observa-se, principalmente em populações ocidentais, aumento expressivo da ingestão de alimentos processados ricos em gorduras saturadas, torna-se importante o estudo do efeito desta mudança de hábito na incidência de doenças. Obesidade, hiperglicemia e hipertensão têm sido frequentemente associadas a altos níveis circulantes de metabólitos oxidantes, como os superóxidos. Sabe-se que tanto as dietas materna e paterna, quanto o estresse materno e a isquemia intra-uterina têm efeitos epigenéticos que podem alterar a expressão gênica dos fetos levando ao aumento da predisposição a doenças na vida adulta. Neste contexto, o presente estudo busca analisar o efeito da ingestão crônica de dieta hiperlipídica (DHL), associada ao uso do antioxidante TempolR sobre as mães e prole de machos. Ratas Sprague-Dawley foram alimentadas com dieta hiperlipídica com 60% das calorias provenientes de lipídios, adicionada à ingestão de Tempol por seis semanas adicionado dos períodos de acasalamento, prenhez e lactação. Os grupos submetidos à DHL apresentaram consumo de água e ração significativamente menores, com aumento da ingestão calórica e consequente aumento da massa corporal. O grupo que consumiu a DHL adicionada do antioxidante teve diminuição do ganho de peso durante a prenhez e alterações na excreção de potássio ao fim do período de lactação. Quanto à prole de machos, os animais cujas mães receberam dieta hiperlipídica com ou sem Tempol (Dieta e DTempol) apresentaram uma menor massa corporal ao nascer em relação ao grupo Controle. A prole de mães Dieta, após 16 semanas de vida apresentou redução dos níveis de HDL e surpreendente, diminuição do índice de adiposidade, o que foi normalizado pelo uso de Tempol. Houve elevação pressórica em ambos os grupos cujas mães foram alimentadas com DHL. A análise do metabolismo glicídico e insulínico mostrou modificações na prole Dieta, com diminuição da secreção de insulina. A prole DTempol também apresentou queda na filtração glomerular e modificações na manipulação renal de sódio e de potássio na 16ª semana de vida. A programação fetal induzida pela ingestão materna de DHL induziu à diminuição do número e redução do volume glomerular na prole Dieta aos 12 dias de vida, mas estes parâmetros não foram modificados na idade adulta (16 semanas de vida). Adicionalmente, a prole advinda de mães que ingeriram DHL apresentou importantes alterações morfológicas renais caracterizadas por: infiltrado inflamatório, aumento da deposição renal de colágeno, e elevação da expressão renal de marcadores de transição epitélio mesenquimais tais como desmina e vimentina. Estas alterações foram acompanhadas de elevação na excreção urinaria de proteínas e parecem estar vinculadas à redução da expressão da SOD e elevação da expressão de NADPH. Também, o tratamento das mães submetidas à DHL com Tempol promoveu uma atenuação significativa das alterações inflamatórias e morfológicas descritas. Assim, o estudo mostrou que a DHL pode promover a programação fetal em proles de ratos machos com alterações futuras renais caracterizadas pela elevada expressão de proteínas glomerulares que sugerem estarem estes rins sujeitos à transição epitélio-mesenquimal. Todas estas alterações parecem decorrer pelo menos em parte, de modificações do sistema de óxido-redução Abstract: Considering that there is a significant increase in processed foods rich in saturated fat intake, mainly in Western populations, is important to study the effect of this change in the incidence of diseases. Obesity, hyperglycemia and hypertension have been associated with high circulating levels of oxidizing metabolites, such as superoxides. It is known that both maternal and paternal diets, maternal stress and intrauterine ischemia have epigenetic effects that may alter the gene expression of fetuses leading to increased predisposition to diseases in adult life. In this context, the present study aims to analyze maternal long-term consumption of hyperlipidic diet (HFD), associated with the use of the antioxidant Tempol on the mothers and offspring male rats. Sprague-Dawley rats were fed a HFD (60% of calories from lipids), added to Tempol for 6 weeks prior to pregnancy and throughout gestation and lactation. HFD dams showed significantly lower water and food consumption, with an increase in caloric intake and a consequent increase in body mass. HFD added the antioxidant group (DTempol) had a decrease in weight gain during pregnancy and changes in potassium excretion at the end of the lactation period. HFD offspring with or without Tempol (Diet and Dtempol) had a lower birth weight compared to the Control group. After 16 weeks HFD offspring had a reduction in HDL levels and a surprising decrease in the adiposity index, which was normalized by the antioxidant consume. There was an increase in blood pressure in both groups from HFD dams. Glucose and insulin metabolism were altered HFD offspring, with decreased insulin secretion. DTempol also presented a drop in glomerular filtration and modifications in the sodium and potassium renal manipulation at the 16th week. Maternal long term HFD consumption induced a decrease in nephron number in offspring at 12 days, but with normalization in adulthood (16 weeks of life). In addition, offspring of HFD dams presented important renal morphological changes characterized by: inflammatory infiltrate, increased renal collagen deposition, and elevated renal expression of mesenchymal epithelial transition markers such as desmin and vimentin. These changes were accompanied by elevation in urinary protein excretion and appear to be linked to reduced SOD expression and elevated NADPH expression. Also, HFD with Tempol dams treatment promoted a significant attenuation of the described inflammatory and morphological changes. Thus, the study showed that HFD intake can promote fetal programming in male offspring rats with future renal changes characterized by expression of glomerular proteins that suggest that these kidneys are subject to the epithelial-mesenchymal transition. All these changes appear to be at least in part due to modifications of the oxide-reduction system Doutorado Clínica Médica Doutora em Ciências CAPES 01-P-1739/2016