Identification of the variant Ala335Val of MED25 as responsible for CMT2B2: molecular data, functional studies of the SH3 recognition motif and correlation between wild-type MED25 and PMP22 RNA levels in CMT1A animal models

Charcot-Marie-Tooth (CMT) disease is a clinically and genetically heterogeneous disorder. All mendelian patterns of inheritance have been described. We identified a homozygous p.A335V mutation in the MED25 gene in an extended Costa Rican family with autosomal recessively inherited Charcot-Marie-Tooth neuropathy linked to the CMT2B2 locus in chromosome 19q13.3. MED25, also known as ARC92 and ACID1, is a subunit of the human activator-recruited cofactor (ARC), a family of large transcriptional coactivator complexes related to the yeast Mediator. MED25 was identified by virtue of functional association with the activator domains of multiple cellular and viral transcriptional activators. Its exact physiological function in transcriptional regulation remains obscure. The CMT2B2-associated missense amino acid substitution p. A335V is located in a proline-rich region with high affinity for SH3 domains of the Abelson type. The mutation causes a decrease in binding specificity leading to the recognition of a broader range of SH3 domain proteins. Furthermore, Med25 is coordinately expressed with Pmp22 gene dosage and expression in transgenic mice and rats. These results suggest a potential role of this protein in the molecular etiology of CMT2B2 and suggest a potential, more general role of MED25 in gene dosage sensitive peripheral neuropathy pathogenesis. © Springer-Verlag 20 La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) es un trastorno clínica y genéticamente heterogéneo. Se han descrito todos los patrones mendelianos de herencia. Identificamos una mutación homocigota p.A335V en el gen MED25 en una familia extensa costarricense con neuropatía de Charcot-Marie-Tooth de herencia autosómica recesiva ligada al locus CMT2B2 en el cromosoma 19q13.3. MED25, también conocido como ARC92 y ACID1, es una subunidad del cofactor humano reclutado por activador (ARC), una familia de grandes complejos coactivadores transcripcionales relacionados con el mediador de levadura. MED25 se identificó en virtud de la asociación funcional con los dominios activadores de múltiples activadores transcripcionales celulares y virales. Su función fisiológica exacta en la regulación transcripcional sigue siendo oscura. La sustitución de aminoácidos sin sentido asociada a CMT2B2 p. A335V se encuentra en una región rica en prolina con alta afinidad por los dominios SH3 de tipo Abelson. La mutación provoca una disminución en la especificidad de unión que conduce al reconocimiento de una gama más amplia de proteínas del dominio SH3. Además, Med25 se expresa coordinadamente con la dosificación y expresión del gen Pmp22 en ratones y ratas transgénicas. Estos resultados sugieren un papel potencial de esta proteína en la etiología molecular de CMT2B2 y sugieren un papel potencial más general de MED25 en la patogénesis de la neuropatía periférica sensible a la dosis génica. © Springer-Verlag 20 Universidad Nacional, Costa Rica. Escuela de Ciencias Biológicas