Leydig and Sertoli cells function in patients with genital ambiguity, 46,XY karyotype and normal testosterone production

Orientador: Gil Guerra Junior Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: Introdução: A diferenciação sexual masculina normal envolve um maior número de eventos geneticamente determinados que a feminina, sendo assim, os distúrbios da diferenciação do sexo (DS) com ambiguidade genital e cariótipo 46,XY apresentam uma maior complexidade para uma definição etiológica. Entre estas, as Insensibilidades Parciais aos Andrógenos (IPA) podem apresentar quadro clínico indistinguível, principalmente, em relação à Deficiência da 5?-redutase (D5AR2). A dosagem do Hormônio Anti-Mülleriano (HAM) tem se mostrado de grande auxílio na avaliação desses pacientes. No entanto, outros marcadores de células de Leydig e de Sertoli não foram avaliados neste grupo de pacientes. Objetivos: Avaliar a função das células de Leydig e de Sertoli em pacientes com ambiguidade genital, cariótipo 46,XY e produção normal de testosterona. Métodos: Foram incluídos 35 pacientes, sendo 8 com IPA, 8 com D5AR2 e 19 idiopáticos (sem etiologia definida) do Ambulatório do Grupo Interdisciplinar de Estudos da Determinação e Diferenciação do Sexo (GIEDDS) e do Ambulatório de Endocrinologia Pediátrica, ambos do Hospital de Clínicas (HC) da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Todos eles já haviam sido avaliados ao diagnóstico e apresentavam produção normal de testosterona. Os pacientes com IPA e D5AR2 tiveram diagnóstico molecular confirmado. Para o grupo controle foram incluídos 42 indivíduos do sexo masculino, entre pacientes do HC ¿ UNICAMP, alunos da pós-graduação da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) ¿ UNICAMP, além de familiares destes. Todos os pacientes foram submetidos a uma nova avaliação com dosagens de LH, FSH, HAM, Inibina B e INSL3 basais e testosterona e di-hidrotestosterona (DHT) basal e após estímulo com gonadotrofina coriônica humana quando necessário. Resultados: A idade na avaliação atual não foi estatisticamente diferente entre o grupo casos e controles (p = 0,595). O HAM mostrou-se inversamente proporcional à idade, com uma correlação moderada, tanto no grupo total de casos (r = -0,68; p < 0,0001) como no grupo controle (r = -0,83; p < 0,0001). As concentrações séricas de HAM foram significativamente menores no grupo total de casos quando comparado com o grupo controle (p = 0,031). As concentrações séricas da inibina B também foram significativamente menores no grupo total de casos em comparação com o grupo controle (p < 0,001) e nos pacientes com D5AR2 quando comparados com IPA e idiopáticos, e nos idiopáticos quando comparados com o grupo controle. Por outro lado, os valores de INSL3 foram significativamente maiores no grupo total de casos em relação aos controles (p = 0,003). Conclusões: As concentrações séricas de HAM, inibina B e INSL3 de uma forma geral não foram diferentes entre os três subgrupos de DDS 46,XY com produção normal de testosterona, no entanto as de inibina B foram menores nos pacientes com D5AR2 e idiopáticos em relação ao grupo controle. Nosso estudo foi o primeiro a avaliar todos os principais hormônios testiculares apenas em indivíduos com DDS 46,XY com produção normal de testosterona. Também foi o primeiro a mostrar que pacientes com D5AR2 apresentam concentrações séricas de inibina B mais baixas. Dessa forma, dosagem de inbina B apresenta um potencial considerável para trazer informações relevantes na investigação dos DDS 46,XY com produção normal de testosterona Abstract: Introduction: Normal male sexual differentiation involves a greater number of genetically determined events compared to the female one, then the disorders of sex development (DSD) with genital ambiguity and 46,XY karyotype present a greater complexity for its etiological definition. Among these, the Partial Androgen Insensitivity (IPA) may present clinical manifestations indistinguishable, mainly, in relation to 5?-reductase Deficiency (D5AR2). The dosage of the Anti-Mullerian Hormone (HAM) has been shown to be of great value in the evaluation of these patients. However, other Leydig and Sertoli cell markers were not evaluated in this group of patients. Objectives: To evaluate the function of Leydig and Sertoli cells in patients with genital ambiguity, 46,XY karyotype and normal testosterone secretion. Methods: 35 patients were included, 8 with IPA, 8 with D5AR2 and 19 idiopathic from the Outpatient Clinic of the Interdisciplinary Group of Studies on Sex Determination and Differentiation (GIEDDS) and Pediatric Endocrinology Outpatient Clinic, both from Clinical Hospital (HC) at State University of Campinas (UNICAMP). All of them had already been evaluated at diagnosis and had normal testosterone secretion. Patients with IPA and D5AR2 had a confirmed molecular diagnosis. For the control group, 42 male individuals were included, among HC ¿ UNICAMP patients, undergraduate students of the Faculty of Medical Sciences (FCM) ¿ UNICAMP, and their families. All patients underwent a further evaluation of basal levels of LH, FSH, HAM, Inhibin B and INSL3, and testosterone and dihydrotstosterone basal and after human chorionic gonadotropin stimulation when necessary. Results: The age at the current evaluation was not statistically different between the cases and controls group (p = 0.595). HAM was inversely proportional to age, with a moderate correlation, both in the total group of cases (r = -0.68, p < 0.0001) and in the control group (r = -0.83; p < 0.0001). Serum HAM concentrations were significantly lower in the total group of cases when compared to the control group (p = 0.031). Serum inhibin B concentrations were also significantly lower in the total group of cases compared to the control group (p < 0.001) and in D5AR2 subgroup in relation to IPA and idiopathic subgroups, and in the idiopathic one when compared to the control group. On the other hand, the concentrations of INSL3 were significantly higher in the total group of cases when compared to controls (p = 0.003). Conclusions: Serum concentrations of HAM, inhibin B and INSL3 were generally no different among the three subgroups of 46,XY DSD with normal testosterone production, but inhibin B levels were lower in patients with D5AR2 and idiopathic subgroups when compared to the controls Our study was the first to evaluate the other major testicular hormones only in patients with 46,XY DSD with normal testosterone secretion. It was also the first to show that patients with D5AR2 have lower serum inhibin B levels. In this sense, inhibin B shows a considerable potential in order to bring important information in the investigation of the 46 XY DSD with normal production of testosterone Doutorado Saúde da Criança e do Adolescente Doutor em Ciências CNPQ 472098/2011-0 CAPES BEX 3547-15-9