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Blockade of Stat3 oncogene addiction induces cellular senescence and reveals a cell-nonautonomous activity suitable for cancer immunotherapy
- Source :
- OncoImmunology, Vol 9, Iss 1 (2020), CONICET Digital (CONICET), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas, instacron:CONICET, Oncoimmunology
- Publication Year :
- 2020
- Publisher :
- Taylor & Francis, 2020.
-
Abstract
- Stat3 is constitutively activated in several tumor types and plays an essential role in maintaining their malignant phenotype and immunosupression. To take advantage of the promising antitumor activity of Stat3 targeting, it is vital to understand the mechanism by which Stat3 regulates both cell autonomous and non-autonomous processes. Here, we demonstrated that turning off Stat3 constitutive activation in different cancer cell types induces senescence, thus revealing their Stat3 addiction. Taking advantage of the senescence-associated secretory phenotype (SASP) induced by Stat3 silencing (SASP-siStat3), we designed an immunotherapy. The administration of SASP-siStat3 immunotherapy induced a strong inhibition of triplenegative breast cancer and melanoma growth associated with activation of CD4 + T and NK cells. Combining this immunotherapy with anti-PD-1 antibody resulted in survival improvement in mice bearing melanoma. The characterization of the SASP components revealed that type I IFN-related mediators, triggered by the activation of the cyclic GMP-AMP synthase DNA sensing pathway, are important for its immunosurveillance activity. Overall, our findings provided evidence that administration of SASP-siStat3 or low dose of Stat3- blocking agents would benefit patients with Stat3-addicted tumors to unleash an antitumor immune response and to improve the effectiveness of immune checkpoint inhibitors. Fil: de Martino, Mara. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina Fil: Tkach, Mercedes. Institute Curie; Francia Fil: Bruni, Sofía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina Fil: Rocha, Darío Gastón. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales; Argentina Fil: Mercogliano, María Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina Fil: Cenciarini, Mauro Ezequiel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina Fil: Chervo, María Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina Fil: Proietti Anastasi, Cecilia Jazmín. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina Fil: Dingli, Florent. Institute Curie; Francia Fil: Loewy, Ruth Miriam. Institute Curie; Francia Fil: Fernández, Elmer A.. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas. Universidad Católica de Córdoba. Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas; Argentina Fil: Elizalde, Patricia Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina Fil: Piaggio, Eliane. Institute Curie; Francia Fil: Schillaci, Roxana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina
- Subjects :
- STAT3 Transcription Factor
0301 basic medicine
oncogene addiction
senescence
CIENCIAS MÉDICAS Y DE LA SALUD
medicine.medical_treatment
Immunology
Cell
Triple Negative Breast Neoplasms
Biology
stat3
STAT3
Mice
03 medical and health sciences
0302 clinical medicine
Immune system
Cancer immunotherapy
BREAST CANCER
medicine
Animals
Humans
Immunology and Allergy
IMMUNOTHERAPY
Melanoma
Cellular Senescence
RC254-282
Original Research
Otras Medicina Básica
Neoplasms. Tumors. Oncology. Including cancer and carcinogens
purl.org/becyt/ford/3.1 [https]
Immunotherapy
immune checkpoint blockade
RC581-607
Oncogene Addiction
medicine.disease
3. Good health
Immunosurveillance
Medicina Básica
030104 developmental biology
medicine.anatomical_structure
Oncology
SENESCENCE
030220 oncology & carcinogenesis
Cancer cell
Cancer research
purl.org/becyt/ford/3 [https]
immunotherapy
Immunologic diseases. Allergy
Subjects
Details
- Language :
- English
- Database :
- OpenAIRE
- Journal :
- OncoImmunology, Vol 9, Iss 1 (2020), CONICET Digital (CONICET), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas, instacron:CONICET, Oncoimmunology
- Accession number :
- edsair.doi.dedup.....862012d2b171a40d3aceae691ef5c9ab