Effect of iNOS pharmacologic inhibitors in the insulin signalization and sensitivity in obese animal

Orientador: Mario Jose Abdalla Saad Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas Resumo: As óxido nítrico sintases (NOS) são divididas em dois grandes grupos de enzimas, NOS induzível (iNOS) e NOS constitutivas (cNOS). Embora o óxido nítrico (NO) seja um importante mediador de defesa do organismo, a produção excessiva de NO está envolvida na patogênese de muitas doenças inflamatórias e metabólicas. Alguns estudos demonstram que o óxido nítrico exógeno e o NO produzido pela iNOS pode induzir resistência à insulina em músculo e desempenha um papel importante na hiperglicemia de jejum. Este estudo teve como objetivo sintetizar e investigar o efeito de um potente e seletivo inibidor de atividade da iNOS, o Iodato de S-Metilisotiouréia (I-SMT) 5 mg/kg por dia, na hiperglicemia de jejum e na resistência à insulina em um modelo de obesidade induzida por dieta hiperlipídica. Foram observados os parâmetros metabólicos e de sinalização celular da Proteína quinase B/Akt (Akt) e os resultados fornecem evidências de que o grupo tratado com I-SMT foi protegido contra o desenvolvimento de resistência à insulina, e intolerância à glicose induzida por dieta hiperlipídica. Portanto, propomos que potentes inibidores farmacológicos, com seletividade significativa pela iNOS podem representar uma nova abordagem terapêutica para o tratamento da resistência à insulina e suas complicações como o diabetes tipo 2. Abstract: Nitric oxide synthase (NOS) has been divided into two major sub-enzymes, inducible NOS (iNOS) and constitutive NOS (cNOS). Although nitric oxide (NO) is an important defense mediator, the excessive production of NO has been involved in the pathology of many inflammatory and metabolic diseases. Some studies demonstrate that exogenous nitric oxide (NO) and the NO produced by iNOS can induce insulin resistance in muscle and plays an important role in fasting hyperglycemia. This study investigates the effect of a potent and selective iNOS activity inhibitor, the S-Methylisothiourea Iodide (SMT-I) 5 mg/kg per day, in fasting hyperglycemia and insulin resistance in diet-induced obesity model. We observed the metabolic parameters and Akt signalization and these findings provide evidence that the SMT-I treated group are protected against the development of insulin resistance, glucose intolerance and diet-induced obesity. Therefore, we propose that highly selective inhibitors of iNOS activity may represent a novel therapeutic approach for the therapy of insulin resistance and its complications as type 2 diabetes. Mestrado Biologia Estrutural, Celular, Molecular e do Desenvolvimento Mestre em Fisiopatologia Médica