Analysen zu Inzidenz und klinischen Bedeutung von ASXL1 Mutationen bei der akuten myeloischen Leukämie des Erwachsenen

In dieser Arbeit wurde die bisher größte Kohorte von AML Patienten auf das Vorhandensein von ASXL1 Mutationen untersucht. Hierzu wurde zunächst ein molekulargenetisches Screening-Verfahren zum Nachweis von Frameshift- Mutationen im ASXL1 Gen etabliert. Für das Screening wurde die GeneScan Analyse des Exons 12 von ASXL1 gewählt. GeneScan-Profile, die eine Mutation anzeigten, wurden im darauffolgenden Schritt mittels Sequenzierung validiert. Mit dieser Methode wurden 806 jüngere AML Patienten, die im Rahmen der multizentrischen AML HD98-A Studie behandelt wurden auf das Vorhandensein von ASXL1 Mutationen untersucht. In der hier analysierten Patientenkohorte konnten ASXL1 Mutationen in 54 (6,8%) der 806 untersuchten Patienten identifiziert werden. Die Analysen zu klinischer Relevanz von ASXL1 Mutationen erfolgten dann an insgesamt 1699 Patienten. Die Daten zum ASXL1 Mutationsstatus von zusätzlichen 893 Patienten, die innerhalb der AMLSG 07-04 Studie behandelt wurden. Die Inzidenz der ASXL1 Mutationen in der Gesamtkohorte der 1699 Patienten lag bei 6% (n=103). Alle ASXL1 Mutationen waren heterozygote Frameshifts. Wir konnten zeigen, dass die Inzidenz der ASXL1 Mutationen mit zunehmendem Alter signifikant ansteigt. Des Weiteren zeigte sich eine Assoziation von ASXL1 Mutationen mit bestimmten klinischen und genetischen Charakteristika. ASXL1 Mutationen waren signifikant assoziiert mit männlichem Geschlecht, einer niedrigeren Leukozytenzahl und einem niedrigeren Blastenanteil im Knochenmark und im peripheren Blut. ASXL1 Mutationen zeigten eine signifikante Assoziation mit RUNX1 und IDH2 Mutationen. Eine inverse Assoziation bestand zu NPM1 und FLT3-ITD Mutationen. Insbesondere der Genotyp ASXL1mutiert/RUNX1mutiert erwies sich als ungünstiger Faktor. In der multivariaten Analyse konnte gezeigt werden, dass der kombinierte ASXL1mutiert/RUNX1mutiert Genotyp einen relevanten prognostischen Marker für ein kürzeres Gesamtüberleben darstellt.