Valor prognostico da detecção da proteina p53 no cancer diferenciado da tireoide

Orientador: Benedicto de Campos Vidal Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia Resumo: O câncer diferenciado de tireóide (carcinoma folicular e papilífero) geralmente possue bom prognóstico. O Sistema utilizado para estadiamento destes tumores é o Sistema TNM, proposto pela UICC (União Internacional Contra o Câncer). Este Sistema baseia-se na extensão anatõmica da doença, dividindo-a em estádios. O prognóstico dos tumores está diretamente relacionado ao estádio: quanto mais avançado, pior o prognóstico. Esta correspondência clínica é observada em todos o tumores da região da cabeça e pescoço onde este Sistema é utilizado. Entretanto, para os tumores diferenciados da tireóide, este sistema é inadequado, pois observa-se que pacientes e tumores em condições similares, com estádios similares e tratamento similares, tem evoluções diferentes. A detecção da proteína p53 em células tumorais tem sido associada a mau prognóstico em alguns tipos de tumores. Em células que apresentam o DNA danificado o gene p53 medeia a interrupção do G 1 e retarda a entrada na fase S, facilitando o reparo do DNA, e, ao mesmo tempo induz a apoptose, prevenindo desta forma, a propagação de células que apresentem alterações genõmicas estáveis. O gene p53 está perdido ou mutado em vários tipos de tumores. A mutação do gene p53 leva à estabilização e ao aumento da meia-vida da proteína p53 e está associada com o acúmulo desta proteína no núcleo das células tumorais. A marcação imunológica da proteína p53 é desta forma, um meio indireto de detectar o gene p53 mutado. O presente estudo avaliou o valor do p53 no prognóstico dos tumores diferenciados da tireóide, correlacionando-o com o estadiamento pelo Sistema TNM, estudando os seguintes parâmetros: a) número de procedimentos cirúrgicos necessários para o controle da doença; b) necessidade de associação do esvaziamento cervical à tireoidectomia; c) necessidade de associar a ressecção de estruturas cervicais; d) sobrevida. Após revisão de lâminas, 43 casos foram levados à imunocoloração com o anticorpo antip53 (Novacastra, U.K), utilizando-se o método de imunoperoxidase indireta (método AvidinaBiotina). Foram positivos para imunocoloração do p53 25 casos e negativos 18. A distribuição entre os dois grupos quando analisado sexo, idade, tempo de seguimento, tipo histológico e estadiamento pelo Sistema TNM , foi semelhante.O número de procedimentos cirúrgicos realizados no grupo de pacientes p53( +) foi de 44/25(média 1,76 por paciente), enquanto que no grupo p53(-) foi de 22/18 (média 1,22 por paciente). No grupo de pacientes p53( +) foi necessário realizar o esvaziamento cervical em alguma fase do tratamento em 13/25 pacientes (52%), enquanto que no grupo p53( - ) foi de 4/18 (22%). Estruturas cervicais foram ressecadas em 7/25 (28%) pacientes p53(+), enquanto que no grupo p53( -) foi necessário em 3/18 (17%). Dentre os 43 casos estudados, 2 morreram por outras causas. Nos pacientes p53(+) 8/24 (33%) morreram em conseqüência ao câncer de tireóide, enquanto que no grupo p53(-) 2/17 (12%). No presente estudo, a imunocoloração para a proteína p53 foi o fator preditivo mais fidedigno na avaliação do prognóstico do câncer de tireóide. Os pacientes p53( +) apresentaram doença mais agressiva e mortalidade mais alta do que os pacientes p53( -). A detecção por coloração imunohistoquímica da proteína p53 em pacientes portadores de câncer diferenciado de tireóide pode se tornar no método mais efetivo para antecipar o prognóstico desta doença, com maior acuracidade inclusive que o Sistema TNM Abstract: The differentiated thyroid cancer (papilary and folicular) usually has good prognosis The System used for the stagement of these tumors is the TNM System, proposed by the TIJAC (International Union Against Cancer). This System is based on the anatomical extension of the disease, dividing it in stages. The prognosis of the tumors is directly related to the stage: how more advanced, worse the prognosis. This clinical correspondence is observed in all the tumors of the head and neck region where this system is used. However, for the thyroid tumors, this system is inadequate, as it is observed that patients and tumors in similar conditions, with similar stages and similar treatment have different evolutions. The detection of the p53 in tumorous cells have been associated to a poor prognosis in some kinds of tumors. In cells that present damaged DNA the p53 gene mediates the interruption of the G 1 phase and retards the entrance in the S phase, facilitating the mending of the DNA, and, at the same time, it induces the apoptosis, preventing this way, the propagation of the cells that present stable genomic alterations. The p53 gene is lost or muted in various kinds of tumors. The mutation ofthe p53 gene leads to the stabilization and to the increase ofthe halflife of the p53 protein and it is associated with the accumalation of the protein in the nucleus of the tumorous cells. The immunologyc coloration of the p53 protein is then indirect means of detecting the muted p53 gene. The present study analyzed the value of the p53 in the prognosis of the differentiated cancer of the thyroid gland, correlating it to the stagement by the TNM system, studying the following parameters: a) number of surgical procedures necessary to control the disease; b) the necessyty to associate neck dissection to the thyroidectomy; c) the necessity to associate the resection of the cervical structures; d) Survival. After reviewing slides, 43 cases were taken to the immunocoloration with the anti-p53 antibody (Novacastra, U. K), using the indirect immunoperoxidase method (Avidina-Biotina). In these 43 cases, 25 were positive for the immunocoloration of the p53, and 18 were negative. The distribution between the two groups was similar when Sex, age, follow-up time, histologycal type and stagement by the TNM system. The number of surgical procedures done in the group of patients p53( +) was of 44/25 (average 1.76), while in the group p53(-), it was of22/18 (average 1.22). In the group.ofpatients p53(+), it was necessary to make neck dissection in some phase of the treatment in 13/25 patients (52%), while in the group p53(-), it was made in 4/18 (22%) ofthe patients. Resection of cervical structures was necessary in 7/25 (28%) of the patients p53( +), while in the group p53( -), it was made in 3/18 (17%) of the patients. Among the 43 studied cases, 2 died of other causes. In the patients p53( +), 8/24 (33%) died as a consequence ofthyroid cancer, while 2/17 (12%) died of it in the group p53(-). In this study, the immunocoloration for the p53 protein was the most trustworthy predictive factor in the evaluation of the thyroid cancer prognosis. The group p53( +) patients presented more agressive disease and higher mortality than the p53( -) patients. The detection by immunohistochemical coloration of the p53 protein in patients with differentiated thyroid cancer can became the most effective method to anticipate the prognosis of this disease, with higher accuracy than the TNM System Mestrado Biologia Celular Mestre em Biologia Celular e Estrutural