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Reversion of antibiotic resistance in Mycobacterium tuberculosis by spiroisoxazoline SMARt-420

Authors :
Alexandre Wohlkonig
David Hot
Sebastien Gagneux
Marc Gitzinger
Julia Feldmann
Mireia Coscolla
Marion Flipo
Nicolas Willand
Martin Moune
Kamel Djaout
Mehdi Kiass
Priscille Brodin
Vincent Delorme
Vanessa Mathys
Rosangela Frita
Karine Soetaert
Benoit Deprez
Ludovic Huot
Nicolas Blondiaux
René Wintjens
Christian Kemmer
Alain R. Baulard
Vincent Trebosc
Camille Locht
Matthieu Desroses
Rudy Antoine
Willand, Nicolas
Appel à projets générique - Reprogrammation de la bioactivation des thioamides comme alternative antituberculeuse - - Tea-4-Two2014 - ANR-14-CE14-0027 - Appel à projets générique - VALID
Equipements d'excellence - Plateau de microscopie de criblage à haut débit et d'analyse à très haute résolution - - Imaginex BioMed2010 - ANR-10-EQPX-0004 - EQPX - VALID
EGID Diabetes Pole - - EGID2010 - ANR-10-LABX-0046 - LABX - VALID
Plate forme Lilloise de séquençage du génome humain pour une médecine personnalisée - - LIGAN PM2010 - ANR-10-EQPX-0007 - EQPX - VALID
A Chemical Genomics Approach of Intracellular Mycobacterium tuberculosis Towards Defining Specific Host Pathogen Interactions - INTRACELLTB - - EC:FP7:ERC2010-12-01 - 2015-11-30 - 260901 - VALID
Compensatory Evolution and Epistasis in Multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis - EVODRTB - - EC:FP7:ERC2013-04-01 - 2018-03-31 - 309540 - VALID
More Medicines for Tuberculosis - MM4TB - - EC:FP7:HEALTH2011-02-01 - 2016-01-31 - 260872 - VALID
Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 (CIIL)
Institut Pasteur de Lille
Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)
Médicaments et molécules pour agir sur les Systèmes Vivants - U 1177 (M2SV)
Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille
Karolinska Institutet [Stockholm]
Institut Scientifique de Santé Publique [Belgique] - Scientific Institute of Public Health [Belgium] (WIV-ISP)
Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)
Tuberculosis Lab [Korea]
Institut Pasteur Korea - Institut Pasteur de Corée
Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)
Bioversys AG [Basel]
University of Basel (Unibas)
Université libre de Bruxelles (ULB)
VIB-VUB Center for Structural Biology [Bruxelles]
VIB [Belgium]
Vrije Universiteit Brussel [Bruxelles] (VUB)
Swiss Tropical and Public Health Institute [Basel]
This work was supported by l’Agence Nationale de la Recherche (ANR), France (Tea-4-Two, ANR-14-CE14-0027-01) (ANR-10-EQPX-04-01), by EU grants ERC-STG INTRACELLTB no 260901, the Feder (12001407 (D-AL), PRIM (NewBio4Tb), European Research Council (grant 309540-EVODRTB), SystemsX.ch, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Université de Lille, Institut Pasteur de Lille, Centre National de la Recherche Scientifique, the Région Hauts-de-France (convention no. 12000080), and Société d’Accélération du Transfert de Technologie Nord. R.W. is Research Associate at the National Fund for Scientific Research (FNRS-FRS) (Belgium). M.M. was supported by PRIM (NewBio4Tb), V.D. was supported by EU grant 260872, and V.T. was suppported by the Marie Curie Initial Training Network (ITN-2013-607694-Translocation). The authors also thank the Unité Mixte de Recherche UMR 8199, Lille Integrated Genomics Network for Advanced Personalized Medicine (LIGAN-PM) Genomics platform (Lille, France), which belongs to the Federation de Recherche 3508 Labex EGID (European Genomics Institute for Diabetes
ANR-10-LABX-46) and was supported by the Agence Nationale de la Recherche (ANR) Equipex 2010 session (ANR-10-EQPX-07-01
LIGAN-PM). The LIGAN-PM Genomics platform is supported by the Fonds Européen de Développement Régional and the Region Hauts-de-France.
ANR-14-CE14-0027,Tea-4-Two,Reprogrammation de la bioactivation des thioamides comme alternative antituberculeuse(2014)
ANR-10-EQPX-0004,Imaginex BioMed,Plateau de microscopie de criblage à haut débit et d'analyse à très haute résolution(2010)
ANR-10-LABX-0046,EGID,EGID Diabetes Pole(2010)
ANR-10-EQPX-0007,LIGAN PM,Plate forme Lilloise de séquençage du génome humain pour une médecine personnalisée(2010)
European Project: 260901,EC:FP7:ERC,ERC-2010-StG_20091118,INTRACELLTB(2010)
European Project: 309540,EC:FP7:ERC,ERC-2012-StG_20111109,EVODRTB(2013)
European Project: 260872,EC:FP7:HEALTH,FP7-HEALTH-2010-single-stage,MM4TB(2011)
Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille)-Université de Lille-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Pasteur de Lille
Source :
Science, Science, 2017, 355 (6330), pp.1206-1211. ⟨10.1126/science.aag1006⟩, Science, American Association for the Advancement of Science, 2017, 355 (6330), pp.1206-1211. ⟨10.1126/science.aag1006⟩
Publication Year :
2017
Publisher :
American Association for the Advancement of Science (AAAS), 2017.

Abstract

Countering TB prodrug resistance The arsenal of antibiotics for treating tuberculosis (TB) contains many prodrugs, such as ethionamide, which need activation by normal metabolism to release their toxic effects. Ethionamide is potentiated by small molecules. Blondiaux et al. screened for more potent analogs and identified a lead compound called SMARt-420. This small molecule inactivates a TetR-like repressor, EthR2, and boosts ethionamide activation. SMARt-420 successfully promoted clearance of multidrug-resistant strains of Mycobacterium tuberculosis from the lungs of mice. Science , this issue p. 1206

Subjects

Subjects :
0301 basic medicine
Tuberculosis
medicine.drug_class
[CHIM.THER] Chemical Sciences/Medicinal Chemistry
030106 microbiology
Antibiotics
Reversion
[CHIM.THER]Chemical Sciences/Medicinal Chemistry
Microbiology
Mycobacterium tuberculosis
03 medical and health sciences
Antibiotic resistance
[CHIM] Chemical Sciences
medicine
[CHIM]Chemical Sciences
chemistry.chemical_classification
Multidisciplinary
biology
medicine.disease
biology.organism_classification
3. Good health
030104 developmental biology
Enzyme
chemistry
Ethionamide
Bacteria
medicine.drug

Details

ISSN :
10959203 and 00368075
Volume :
355
Database :
OpenAIRE
Journal :
Science
Accession number :
edsair.doi.dedup.....40ed76165230b886b92d460b21abcf17

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Authors Abstract Subjects Details