Einfluss des Interferon-regulierenden Faktors 5 auf die Abwehr von viralen Infektionen des Zentralen Nervensystems

Interferon (IFN)-regulierende Faktoren (IRFs) sind eine Gruppe von Transkriptionsfaktoren, die an der Regulation vieler Mechanismen der Wirtsabwehr, wie der Induktion von IFN beteiligt sind. IRF5 induziert die Expression proinflammatorischer Zytokine. Mehrere Studien weißen außerdem darauf hin, dass IRF5 eine wichtige Rolle bei der antiviralen Wirtsabwehr spielt. In dieser Arbeit sollte die Rolle von IRF5 an der antiviralen Immunität näher untersucht werden. IRF5-/- Mäuse zeigen im Vergleich zu Wildtyp Mäusen (wt) eine erhöhte Suszeptibilität gegenüber intranasaler Infektion mit dem Vesikuläre-Stomatitis-Virus (VSV). Der Vergleich der viralen Replikation in peripheren Organen (Lunge, Leber und Milz) und im Gehirn zeigte, dass in wt Mäusen das Virus nach 4 Tagen vollständig eliminiert werden kann. In IRF5-/- Mäusen kommt es hingegen zur ungehinderten Ausbreitung und Vermehrung von VSV im Gehirn. Im Vergleich zu wt Mäusen zeigten IRF5-/- Mäuse geringere Konzentration an IFNa im Serum. Dennoch waren sie eingeschränkt in der Lage sowohl in der Lunge, wie auch im Gehirn antivirale Gene zu exprimieren. Dies wies darauf hin, dass auch Mechanismen der adaptiven Immunität von IRF5 beeinflusst sein könnten. Naive IRF5-/- Tiere besaßen weniger B- und T-Zellen. Ein wichtiger Mechanismus bei der Bekämpfung einer VSV-Infektion ist die Produktion VSV-neutralisierender Antikörper. Es konnte gezeigt werden, dass IRF5-/- Tiere einen Defekt in der humoralen Immunabwehr haben. Trotz der Kompensation dieses Defekts durch den adaptiven Transfer von B-Zellen war die Infektion mit VSV letal. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass IRF5 einen bedeutenden Einfluss auf die antivirale Wirtsabwehr besitzt. IRF5 ist ein wichtiger Faktor zur Induktion von IFN, der Entwicklung von B- und T-Zellen und ist an der Produktion neutralisierender Antikörper beteiligt. Die IRF5-abhängige Resistenz gegenüber VSV wird jedoch B-Zell-unabhängig, wahrscheinlich über Neuronen-intrinsische Effekte vermittelt.
Interferon (IFN) Regulatory Factors (IRFs) are a group of transcription factors that are involved in the regulation of different mechanisms of the host response, like the induction of IFN. IRF5 has been shown to be involved in the induction of proinflammatory cytokines. Several studies suggest a role of IRF5 in the antiviral response. Hence, the overall aim of this study was to explore the IRF5-dependent innate and adaptive antiviral response. IRF5-/- mice are highly susceptible to intranasal infections with Vesicular Stomatitis Virus (VSV), whereas wild type mice (wt) survive. A comparison of viral replication in the peripheral organs (lung, liver and spleen) and the brain in IRF5-/- mice and wt mice demonstrated the clearance of the virus within 4 days in wt mice. In contrast, the virus replicates and spreads unlimited in IRF5-/- brains. In comparison to the wt mice, IRF5-/-mice showed decreased amounts of IFNa in the serum. Nevertheless these mice were able to express antiviral genes both in the lung and brain. This gave rise to the assumption that IRF5 could be involved in the adaptive immunity. Naive IRF5-/- mice had lesser B and T lymphocytes compared to their wt counterparts. An important mechanism to control VSV infections is the production of VSV-neutralizing antibodies. The data showed that IRF5-/- mice had a defective humoral immune response. Despite of the efforts to compensate for this defect by the adaptive transfer of B cells to IRF5-/- mice, the mice still succumbed to VSV infection. These results indicate that IRF5 has a strong impact on the antiviral host defense through different mechanisms. IRF5 is a crucial factor for type I IFN induction, adaptive immune responses such as B and T cell development and neutralizing antibody production. However, the IRF5-dependent resistance against VSV is mediated by B-cell independent mechanisms and most probably by neuron-intrinsic effects.