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Crystal Structure of the Metallo-β-Lactamase GOB in the Periplasmic Dizinc Form Reveals an Unusual Metal Site
- Source :
- Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2016, 60 (10), pp.6013-22. ⟨10.1128/aac.01067-16⟩, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, American Society for Microbiology, 2016, 60 (10), pp.6013-22. ⟨10.1128/aac.01067-16⟩, CONICET Digital (CONICET), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas, instacron:CONICET
- Publication Year :
- 2016
- Publisher :
- HAL CCSD, 2016.
-
Abstract
- Metallo-beta-lactamases (MBLs) are broad-spectrum, Zn(II)-dependent lactamases able to confer resistance to virtually every β-lactam antibiotic currently available. The large diversity of active-site structures and metal content among MBLs from different sources has limited the design of a pan-MBL inhibitor. GOB-18 is a divergent MBL from subclass B3 that is expressed by the opportunistic Gram-negative pathogen Elizabethkingia meningoseptica. This MBL is atypical, since several residues conserved in B3 enzymes (such as a metal ligand His) are substituted in GOB enzymes. Here, we report the crystal structure of the periplasmic di-Zn(II) form of GOB-18. This enzyme displays a unique active-site structure, with residue Gln116 coordinating the Zn1 ion through its terminal amide moiety, replacing a ubiquitous His residue. This situation contrasts with that of B2 MBLs, where an equivalent His116Asn substitution leads to a di-Zn(II) inactive species. Instead, both the mono- and di-Zn(II) forms of GOB-18 are active against penicillins, cephalosporins, and carbapenems. In silico docking and molecular dynamics simulations indicate that residue Met221 is not involved in substrate binding, in contrast to Ser221, which otherwise is conserved in most B3 enzymes. These distinctive features are conserved in recently reported GOB orthologues in environmental bacteria. These findings provide valuable information for inhibitor design and also posit that GOB enzymes have alternative functions. Fil: Moran Barrio, Jorgelina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario; Argentina Fil: Lisa, María Natalia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario; Argentina. Instituto Pasteur de Montevideo; Uruguay Fil: Larrieux, Nicole. Instituto Pasteur de Montevideo; Uruguay Fil: Drusin, Salvador Iván. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmaceuticas. Departamento de Química y Física; Argentina Fil: Viale, Alejandro Miguel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario; Argentina Fil: Moreno, Diego Martin. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmaceuticas. Departamento de Química y Física; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Química Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Química Rosario; Argentina Fil: Buschiazzo, Alejandro. Instituto Pasteur de Montevideo; Uruguay. Instituto Pasteur; Francia Fil: Vila, Alejandro Jose. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario; Argentina
- Subjects :
- 0301 basic medicine
Protein Conformation, alpha-Helical
Glutamine
[SDV]Life Sciences [q-bio]
Gene Expression
Crystallography, X-Ray
Substrate Specificity
purl.org/becyt/ford/1 [https]
Elizabethkingia meningoseptica
Protein structure
Catalytic Domain
Drug Resistance, Multiple, Bacterial
Pharmacology (medical)
Cloning, Molecular
chemistry.chemical_classification
Chemistry
Ligand (biochemistry)
Recombinant Proteins
Anti-Bacterial Agents
Molecular Docking Simulation
Zinc
Infectious Diseases
Biochemistry
Periplasm
Flavobacteriaceae
CIENCIAS NATURALES Y EXACTAS
Protein Binding
Stereochemistry
Cations, Divalent
Otras Ciencias Biológicas
030106 microbiology
Protein domain
Penicillins
Molecular Dynamics Simulation
beta-Lactamases
Ciencias Biológicas
03 medical and health sciences
Residue (chemistry)
Protein Domains
Mechanisms of Resistance
Hydrolase
Escherichia coli
ANTIBIOTIC RESISTANCE
Histidine
purl.org/becyt/ford/1.6 [https]
Pharmacology
Periplasmic space
METALO BETA LACTAMASE
Cephalosporins
Protein Structure, Tertiary
Kinetics
Enzyme
Carbapenems
Protein Conformation, beta-Strand
Subjects
Details
- Language :
- English
- ISSN :
- 00664804 and 10986596
- Database :
- OpenAIRE
- Journal :
- Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2016, 60 (10), pp.6013-22. ⟨10.1128/aac.01067-16⟩, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, American Society for Microbiology, 2016, 60 (10), pp.6013-22. ⟨10.1128/aac.01067-16⟩, CONICET Digital (CONICET), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas, instacron:CONICET
- Accession number :
- edsair.doi.dedup.....2d422080f67c43ea93039b3aa776d19e