H005 Dysfonction des récepteurs de la ryanodine cardiaque (RyR2) et déclenchements d’arythmies ventriculaires dans la dystrophie musculaire de duchenne

Les arythmies ventriculaires gauches representent une des principales causes de deces chez les patients atteint de la Dystrophie Musculaire de Duchenne (DMD). Dans le muscle squelettique, nous avons mis evidence une augmentation de la s-nytrosylation du canal calcique de type 1 du reticulum sarcoplasmique (RS), le recepteur a la ryanodine (RyR1), a l’origine d’une augmentation de la fuite spontanee du Ca2+ du RS (Bellinger et al (2009), Nature Med,). L’objectif de ce travail, a ete de determiner si une s-nytrolsylation accrue de l’isoforme cardiaque du RyR (RyR2) pouvait rendre compte des arythmies ventriculaires chez des souris deficientes en dystrophine, les souris mdx. En western blot, l’augmentation de la s-nytrosylation du RyR2 dans les cœurs de souris mdx apparait des l’ages de 40 jours. Cette s-nytrosylation est associee a la dissociation de la sous-unite regulatrice du RyR2, la calstabin 2 (ou FKBP12.6), et est a l’origine d’une augmentation de la fuite spontanee du Ca2+ du RS, mesuree par microscopie confocale (Fluo-4) sur des cardiomyocytes ventriculaires isoles. 10 jours de traitement par voie orale avec le S107 (Rycal) qui stabilise la liaison de la calstabin 2 avec le RyR2, empeche la fuite du Ca2+ du RS, normalise la signalisation Ca2+, et previent le declenchement d’arythmies induit par une stimulation adrenergique que ce soit au niveau cellulaire (Isoprenaline : 100 nM) ou in vivo (Isoprenaline : 2 mg/kg). En conclusion, des les premiers stades de la pathologie, la s-nytrosylation du RyR2 induit la dissociation de la calstabin 2 du RyR2 et augmente la fuite diastolique de Ca2+ ce qui dans des conditions de stress augmente la prevalence des arythmies. Une normalisation precoce de la fonction du RyR2 apparait comme une cible therapeutique nouvelle dans la prevention des phenomenes arythmogenes au cours de la DMD.