Development and evaluation of nano-formulations for immediate release oral dosage forms of poorly soluble drugs

Solubility and dissolution rate are essential for the oral absorption and thus bioavailability of poorly soluble drugs. Currently, there are various formulation approaches available to overcome issues in solubility and dissolution rate. However, single formulation approach always has its drawback. The purpose of this work was to explore the nano-cocrystal formulation by combining cocrystal and nanocrystal formulation technologies and to optimize the formulation by investigating its dissolution mechanism. A downstream process investigation was also explored to transform the nano-cocrystal formulation into a final oral solid dosage form. Preparation and optimization of nanocrystal formulations with different lab-scale wet milling methods Different laboratory-scale nanocrystal preparation methods were compared as milling efficiency and process attributes. Dual centrifugation milling was considered the most promising method with higher milling efficiency, formulation screening efficiency, and broader controllable process attributes. Applying the dual centrifugation milling method to efficiently screen stabilizers and adjust process parameters, optimized itraconazole nanocrystal stabilized by poloxamer 407 was produced with a mean particle size of 200 nm and PDI 0.2. The nanosuspension was physically stable at 4, 25 and 40 ��C for one month. The optimized nanocrystal formulation exhibited a faster dissolution rate than the physical mixture and raw drug under sink or non-sink conditions in in vitro dissolution study. While compared with commercial product Sporanox��, nanocrystal formulation exhibited faster drug release under sink conditions but lower and limited solubility increment under non-sink conditions. Itraconazole nanocrystal formulation might not exhibit advantageous in vivo behavior compared to the commercial product. A selection of a suitable in vitro dissolution test to evaluate nanocrystal formulation was crucial. In addition, nanocrystalline formulation significantly improved the dissolution rate of poorly soluble APIs, while its increases in solubility were limited. Finally, some other solubilization methods like cocrystal or amorphization could be combined with the nanocrystal approach and utilized to offer a practical approach for delivering orally poorly soluble drugs. Combination of cocrystal and nanocrystal techniques to improve the solubility and dissolution rate of poorly soluble drugs Four itraconazole and indomethacin nano-cocrystals with mean particle diameters of around 450 nm were successfully prepared. Solid-state characterization suggested that by transforming raw drug powder into its cocrystal form is a new strategy for the preparation of nano-formulations which are physically or chemically unstable during wet milling. Furthermore, in situ solubility studies indicated that nano-cocrystals showed remarkably higher solubility and dissolution rate compared to nanocrystals and cocrystals. The maximum kinetic solubility of nano-cocrystals increased with excess conditions until reaches a plateau. The highest increase was obtained with itraconazole-succinic acid nano-cocrystals with a solubility of 263.5 �� 3.9 ��g/mL which is 51.5 and 6.6 times higher than the solubility of itraconazole crystalline and itraconazole-succinic acid cocrystal. The combination of cocrystals and nanocrystals could potentially overcome the limitation of nanocrystals in solubility improvement and the limitation of cocrystal in dissolution rate improvement. Nanocrystal technique efficiently promotes the potential of cocrystal solubilization effect by its superior dissolution rate. This nano-cocrystal formulation expands the drug development strategies of poorly soluble drugs. Itraconazole-succinic acid nano-cocrystals: Kinetic solubility improvement and influence of polymers on controlled supersaturation A systematic experimental investigation was conducted to explore the precipitation inhibition capacity of a range of commonly used precipitation inhibitors (HPMC E5, HPMC E50, HPMCAS, HPC-SSL, PVPK30 and PVPVA64) in itraconazole-succinic acid nano-cocrystal formulation. HPMC E5 achieved greatest extended nano-cocrystals dissolution and maintenance of supersaturation based on specific drug/polymer intermolecular interaction. Dissolved polymer not only increased maximum achievable supersaturation, but also maintained supersaturation for prolonged times, resulting in significantly broadened AUC maxima. The maximum achievable supersaturation was proportional to the dissolution rate which can be modulated by the rate of supersaturation generation (i.e., addition rate or dose). Supersaturation could be prolonged significantly resulting in 2-5-fold increased area under the dissolution curves compared to nano-cocrystals alone. This effect was however limited by a critical excess of undissolved particles with high specific surface area which acted as crystallization seeds resulting in faster precipitation. To achieve higher and sustained supersaturation from nano-cocrystal formulation during dissolution, faster dissolution rate and proper application of precipitation inhibitors were two driving factors. The relationship between particle size, dose and polymer ratio and their synergic impact on the supersaturation must be considered. Generally, these insights and findings would contribute to the design of optimally performing oral solid dosage formulations with incorporated nano-cocrystals. Incorporation of itraconazole nano-cocrystal into granulated or bead-layered solid dosage forms Three downstream processes (wet granulation, spray granulation, and bead layering) were evaluated on the performance of itraconazole-succinic acid nano-cocrystal suspension. Limited by low drug loading and slow dissolution profile, traditional wet granulation was not suitable for downstream processing of nano-cocrystal formulation. Spray granulation and bead layering could increase the drug loading without significantly compromising the rapid dissolution behavior of nano-cocrystal. However, the type of substrate used for spray granulation impacted the dissolution performance from the granules containing nano-cocrystals. Faster dissolution profiles and higher maximum solubility were obtained when the water-soluble substrate was used. While the type of substrate has no impact on the dissolution behavior of beads layered with nano-cocrystals. Furthermore, during the accelerated stability studies, the nano-cocrystal processed by spray granulation was less stable than nano-cocrystal processed by bead layering upon 3 months storage at 40 ��C/75% RH in non-blistered condition. Overall, bead layering was the most suitable method for the downstream process of nano-cocrystal suspensions with the overall performance of a solid product. In conclusion, this entire work indicated that the combination of cocrystals and nanocrystals could potentially overcome the limitation of nanocrystals in solubility improvement and the limitation of cocrystal in dissolution rate improvement. Nano-cocrystal formulations could be optimized with adding specific precipitation inhibitor. Bead layering was a superior downstream process approach for incorporating nano-cocrystals into an oral solid dosage form without compromising release.
L��slichkeit und Aufl��sungsgeschwindigkeit sind f��r die orale Absorption und damit f��r die Bioverf��gbarkeit von schwer l��slichen Arzneimitteln von wesentlicher Bedeutung. Derzeit gibt es verschiedene Formulierungsans��tze um Probleme mit L��slichkeit und Aufl��sungsgeschwindigkeit zu ��berwinden. Einzelne Ans��tze haben jedoch jeweils auch Restriktionen. Ziel dieser Arbeit war es, die Nano-Kristall-Formulierung durch die Kombination von Co-Kristall- und Nanokristall-Formulierungstechnologien zu untersuchen und die Formulierung anhand des Aufl��sungsmechanismus zu optimieren. Au��erdem wurde ein nachgeschalteter Prozess beschrieben, um die Nano-Kristallformulierung in eine endg��ltige orale feste Darreichungsform zu ��berf��hren. Herstellung und Optimierung von Nanokristallformulierungen mit verschiedenen Nassmahlverfahren im Laborma��stab Verschiedene Methoden zur Herstellung von Nanokristallen im Laborma��stab wurden hinsichtlich ihrer Mahlleistung und ihrer Prozesseigenschaften verglichen. Die duale Zentrifugation wurde als die vielversprechendste Methode mit h��herer Vermahlungseffizienz, effizienterem Formulierungsscreening und breiter kontrollierbaren Prozesseigenschaften angesehen. Durch effizientes Screening von Stabilisatoren und Optimierung der Prozessparameter wurden mittels dualer Zentrifugation, durch Poloxamer 407 stabilisierte Itraconazol-Nanokristalle mit einer mittleren Partikelgr����e von 200 nm und einem PDI von 0,2 hergestellt. Die Nanosuspension war bei 4, 25 und 40 ��C einen Monat lang physikalisch stabil. Die optimierte Nanokristallformulierung wies in der in-vitro-Aufl��sungsstudie unter Sink- und Nicht-Sink-Bedingungen eine schnellere Aufl��sungsrate auf als die reine Substanz oder die physikalische Mischung . Im Vergleich zum kommerziellen Produkt Sporanox�� zeigte die Nanokristallformulierung eine schnellere Wirkstofffreisetzung unter Sinkbedingungen, aber einen geringeren und begrenzten L��slichkeitszuwachs unter Nicht-Sinkbedingungen. Die Itraconazol-Nanokristallformulierung k��nnte im Vergleich zum kommerziellen Produkt kein verbessertes in-vivo-Verhalten aufweisen. Die Auswahl eines geeigneten in-vitro-Aufl��sungstests ist ein zentraler Punkt zur Bewertung der Nanokristallformulierung. Dar��ber hinaus verbesserte die nanokristalline Formulierung die Aufl��sungsgeschwindigkeit von schwer l��slichen Wirkstoffen erheblich, w��hrend die Erh��hung der L��slichkeit begrenzt war. Schlie��lich k��nnten andere Solubilisierungsmethoden wie co-kristalline oder amorphe Formulierungen mit dem nanokristallinen Ansatz kombiniert und genutzt werden, um einen praktischen Ansatz f��r die orale Verabreichung schwer l��slicher Arzneimittel zu bieten. Kombination von Co-kristall- und Nanokristalltechniken zur Verbesserung der L��slichkeit und Aufl��sungsgeschwindigkeit schwerl��slicher Arzneimittel Vier Itraconazol- und Indomethacin-Nanokristalle mit einem mittleren Partikeldurchmesser von etwa 450 nm wurden erfolgreich hergestellt. Die Festk��rpercharakterisierung deutete darauf hin, dass die Umwandlung des Roharzneimittelpulvers in seine co-kristalline Form eine neue Strategie f��r die Herstellung von Nanoformulierungen darstellt, welche bei Nassmahlung physikalisch oder chemisch instabil w��ren. Dar��ber hinaus zeigten in-situ-L��slichkeitsstudien, dass Nano-Co-kristalle im Vergleich zu Nanokristallen und Co-kristallen eine deutlich h��here L��slichkeit und Aufl��sungsgeschwindigkeit aufweisen. Die maximale kinetische L��slichkeit der Nano-Kristalle nahm mit den ��berschussbedingungen zu, bis sie ein Plateau erreichte. Der h��chste Anstieg wurde bei Itraconazol-Bernsteins��ure-Nanokristallen mit einer L��slichkeit von 263,5 �� 3,9 ��g/ml erzielt, was 51,5- bzw. 6,6-mal h��her ist als die L��slichkeit von kristallinem Itraconazol und Itraconazol-Bernsteins��ure-Co-Kristallen. Die Kombination von Co-Kristallen und Nanokristallen k��nnte die Beschr��nkung von Nanokristallen bei der Verbesserung der L��slichkeit und die Beschr��nkung von Co-Kristallen bei der Verbesserung der Aufl��sungsgeschwindigkeit ��berwinden. Die Nanokristalltechnik f��rdert effizient das Potenzial der Solubilisierung von Co-Kristallen durch ihre ��berlegene Aufl��sungsgeschwindigkeit. Eine Nanokristallformulierung erweitert die Strategien der Arzneimittelentwicklung f��r schwerl��sliche Arzneimittel. Itraconazol-Bernsteins��ure-Nanokristalle: Verbesserung der kinetischen L��slichkeit und Einfluss der Polymere auf die kontrollierte ��bers��ttigung Es wurde eine systematische experimentelle Untersuchung durchgef��hrt, um die Ausf��llungsinhibitionskapazit��t einer Reihe von ��blicherweise verwendeten Ausf��llungsinhibitoren (HPMC E5, HPMC E50, HPMCAS, HPC-SSL, PVPK30 und PVPVA64) in Itraconazol-Bernsteins��ure-Nanokristallformulierungen zu erkunden. Speziell HPMC E5 verl��ngerte die Aufl��sung der Nano-Kristalle und die Aufrechterhaltung der ��bers��ttigung aufgrund der spezifischen intermolekularen Wechselwirkung zwischen Arzneimittel und Polymer. Das aufgel��ste Polymer erh��hte nicht nur die maximal erreichbare ��bers��ttigung, sondern hielt die ��bers��ttigung auch ��ber einen l��ngeren Zeitraum aufrecht, was zu einer signifikanten Verbreiterung der AUC-Maxima f��hrte. Die maximal erreichbare ��bers��ttigung war proportional zur Aufl��sungsrate, die durch die Rate der ��bers��ttigungserzeugung (Zugaberate oder Dosis) moduliert werden kann. Die ��bers��ttigung konnte hierdurch deutlich verl��ngert werden, was zu einer 2-5-fachen Vergr����erung der AUC im Vergleich zu Nanokristallen allein f��hrte. Dieser Effekt wurde jedoch durch einen kritischen ��berschuss an ungel��sten Partikeln mit hoher spezifischer Oberfl��che begrenzt, die als Kristallisationskeime fungierten und zu einer schnelleren Ausf��llung f��hrten. Um eine h��here und anhaltende ��bers��ttigung der Nanokristallformulierung w��hrend der Aufl��sung zu erreichen, waren eine schnellere Aufl��sungsrate und die richtige Anwendung von Ausf��llungsinhibitoren zwei entscheidende Faktoren. Die Beziehung zwischen Partikelgr����e, Dosis und Polymerverh��ltnis und ihre synergetischen Auswirkungen auf die ��bers��ttigung m��ssen ber��cksichtigt werden. Generell w��rden diese Erkenntnisse und Ergebnisse zur Entwicklung optimal funktionierender oraler fester Dosierungsformulierungen mit eingearbeiteten Nanokristallen beitragen. Einarbeitung von Itraconazol-Bernsteins��ure-Nanokristallen in granulierte oder wirkstoffbeschichtete feste Darreichungsformen Drei nachgeschaltete Verfahren (Nassgranulierung, Spr��hgranulierung und Perlenschichtung) wurden hinsichtlich der Leistung der Itraconazol-Bernsteins��ure Nanokristallsuspension bewertet. Aufgrund der geringen Wirkstoffbeladung und des langsamen Aufl��sungsprofils war die herk��mmliche Nassgranulation f��r die nachgeschaltete Verarbeitung der Nano-Kristallformulierung nicht geeignet. Durch Spr��hgranulation und Coating konnte die Wirkstoffbeladung erh��ht werden, ohne das schnelle Aufl��sungsverhalten der Nanokristalle wesentlich zu beeintr��chtigen. Die Art des f��r die Spr��hgranulation verwendeten Substrats wirkte sich jedoch auf die Aufl��sungsleistung der Nanokristalle enthaltenden Granulate aus. Schnellere Aufl��sungsprofile und eine h��here maximale L��slichkeit wurden erzielt, wenn ein wasserl��sliches Substrat verwendet wurde. Die Art des Substrats hatte jedoch keinen Einfluss auf das Aufl��sungsverhalten der mit Nanokristallen beschichteten Perlen. In den beschleunigten Stabilit��tsstudien waren die durch Spr��hgranulation hergestellten Nanokristalle nach dreimonatiger Lagerung bei 40 ��C und 75 % relativer Luftfeuchtigkeit weniger stabil als die durch Coating hergestellten Nanokristalle. Insgesamt war die Perlenschichtung die am besten geeignete Methode f��r die Weiterverarbeitung von Nano-Kristallsuspensionen in eine finale feste Darreichungsform. Zusammenfassend l��sst sich sagen, dass die Kombination von Co-Kristallen und Nanokristallen die Beschr��nkung von Nanokristallen bei der Verbesserung der L��slichkeit und die Beschr��nkung von Co-Kristallen bei der Verbesserung der Aufl��sungsgeschwindigkeit ��berwinden k��nnte. Nano-Kristall-Formulierungen k��nnten durch Zugabe eines spezifischen Ausf��llungsinhibitors optimiert werden. Die Perlenschichtung war ein ��berlegener nachgeschalteter Prozessansatz, um Nano-Kristalle in eine feste orale Darreichungsform einzubringen, ohne die Freisetzung zu beeintr��chtigen.