Characterization of cardiovascular dysfunction in a new rodent model of acute decompensation of chronic heart failure

Heart failure is a public health concern facing a natural evolution of acute decompensation episodes that worsen the prognosis, and for which there are no major therapeutic advance in the last 25 years. Until recently, acute heart failure syndromes had received little attention from the pharmacological research, in part because of the lack of reliable experimental model. We have developed a new animal model of an acute decompensation of congestive heart failure by sodium overload in Wistar rats with heart failure 4 months after coronary ligation in order to mimic the acute decompensation of chronic heart failure in humans. During its development, we have shown that salt overload caused acute myocardial dysfunction associated with pulmonary edema. We have characterized incomplete recovery phase of the cardiac output associated with coronary endothelial dysfunction and myocardial perfusion failure. Pharmacologically, we have conducted a preclinical therapeutic trial by S38® (e.g. ivabradine), which when applied to our model, improves myocardial and endothelial dysfunction in the acute phase, and myocardial performance in the recovery phase with the waning of the sodium overload. Even though it must be completed, we have shown that this reliable and reproducible experimental model was adapted for seeking new therapeutic targets in acute decompensation of chronic heart failure.Keywords: Acute heart failure – Animal model – Pharmacology – Preclinical trial – Endothelial dysfunction
L'insuffisance cardiaque est un problème majeur de santé publique marquée par une évolution naturelle émaillée d'épisodes de décompensation aiguë qui aggravent son pronostic et pour laquelle il n'existe pas d'avancée thérapeutique majeure depuis 25 ans. Jusque récemment, les syndromes d'insuffisance cardiaque aiguë n'avaient reçu que peu d'attention de la part de la recherche pharmacologique, en partie à cause de l'absence de modèle expérimental fiable. Nous avons développé un modèle de décompensation aiguë par surcharge sodée chez le rat Wistar rendu insuffisant cardiaque à 4 mois d'évolution d'une ligature coronaire dans le but de mimer la décompensation aiguë de l'insuffisance cardiaque chronique chez l'homme. Lors de son développement, nous avons montré que la surcharge hydrosodée provoquait une dysfonction myocardique aiguë associée à un œdème pulmonaire. Nous avons pu caractériser une phase de récupération incomplète du débit cardiaque au décours, associée à une dysfonction endothéliale coronaire et un défaut de perfusion myocardique. Sur le plan pharmacologique, nous avons pu procéder à un essaithérapeutique préclinique par la molécule S38®, biosimilaire de l'ivabradine, qui, appliqué ànotre modèle, améliore la dysfonction myocardique et endothéliale à la phase aiguë ainsi que les capacités de récupération des performances myocardiques au décours de la surcharge sodée. Ainsi, même s'il doit être complété, nous avons montré que ce modèle expérimental fiable et reproductible était adapté à la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques dans la décompensation aiguë de l'insuffisance cardiaque chronique.Mots clefs : insuffisance cardiaque aiguë – modèle expérimental – pharmacologie – essai préclinique – dysfonction endothéliale