Einfluß von Gamma- Hydroxy-Buttersäure (GHB) auf die proinflammatorische Zytokin-Genexpression bei koronarchirurgischen Eingriffen

Fragestellung: Die Untersuchung des Einflusses von Gamma-Hydroxy-Buttersaure (GHB) auf die spontane und durch Lipopolysaccharid (LPS) induzierte Freisetzung der Zytokine Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNF), Interleukin-1β (IL-1β), Interleukin-6 (IL-6) und Interleukin-10 (IL-10) bei aortokoronaren Bypassoperationen (ACB) unter Anwendung der extrakorporalen Zirkulation (EKZ) sowie die Charakterisierung des pharmakologischen Effekts von GHB in 2 Praparationen (GHB-Na und GHB-Ethanolamid) auf die Lipopolysaccharid (LPS)-induzierte Zytokinfreisetzung in vitro. Methodik: In einer prospektiven, randomisierten Doppelblindstudie wurden insgesamt 12 Patienten untersucht, die sich einer elektiven ACB unterzogen. Je 6 Patienten erhielten intraoperativ entweder NaCl 0,9% (Kontrollgruppe) oder GHB-Na (25 mg/kg/h nach einem initialen Bolus von 25 mg/kg). Zu insgesamt 3 Meszeitpunkten (A=praoperativ, B=20 min nach EKZ, C=24 h postoperativ) erfolgte die Blutentnahme zur Zytokindiagnostik. Die Plasmakonzentrationen (spontane Freisetzung) und die unter LPS-Stimulation beobachtete Freisetzung der verschiedenen Zytokine zu den einzelnen Meszeitpunkten wurden in einem Vollblutansatz ex vivo gemessen und mit der m-RNA-Expression in peripheren mononuklearen Zellen (PBMC) korreliert. Weiterhin erfolgte in einem in vitro-Ansatz die Analyse des pharmakologischen Einflusses von GHB selbst (GHB-Na und GHB-Ethanolamid) auf die LPS-induzierte Zytokinfreisetzung. Ergebnisse: Die Plasmakonzentrationen von IL-6 und IL-10 waren nach Ende der EKZ in beiden Gruppen (Kontrolle und GHB) im Vergleich zum praoperativen Ausgangswert signifikant erhoht, wahrend TNF und IL-1β nur vereinzelt nachweisbar waren. Am Ende der EKZ war zu diesem Meszeitpunkt die durch LPS stimulierbare Freisetzung aller untersuchten Zytokine ex vivo signifikant gegenuber dem praoperativen Ausgangswert vermindert. Trotz besser erhaltener Stimulierbarkeit der Zytokin-m-RNA war auch bei den mit GHB behandelten Patienten die Ausschuttung der Zytokine ex vivo signifikant gehemmt. Am ersten postoperativen Tag war die stimulierbare Zytokinantwort im statistischen Mittel wieder hergestellt, wobei deutliche interindividuelle Unterschiede auftraten. In vitro (pharmakologischer Dosierungen) bewirkte GHB-Na (2 mg/ml) eine signifikante, selektive Verminderung der Freisetzung von IL-1β, wahrend GHB-Ethanolamid keinerlei Veranderungen der Zytokinantwort bewirkte. Zusatzlich hemmte der kompetitive GHB-Rezeptorantagonist NCS-382 die monozytare IL-1β-Antwort fast vollstandig auf 2,5% des Ausgangswerts ohne NCS. Schlusfolgerung: Die Ergebnisse der Freisetzung verschiedener pro- und antiinflammatorischer Zytokine bei ACB zeigen einen biphasichen Verlauf. Initial kommt es ex vivo zu einer relativen Suppression mit partieller Toleranz gegenuber LPS-Stimulation, die am ersten postoperativen Tag weitgehend uberwunden ist. Ob die pharmakologischen Effekte von GHB-Na und NCS-382 auf die IL-1β-Freisetzung monozytarer Zellen uber spezifische GHB-Rezeptoren vermittelt sind, mus aufgrund der diskrepanten Ergebnisse offen bleiben. GHB-Na bewirkt in klinisch ublichen Dosierungen im Vergleich zur Kontrollgruppe keine statistisch nachweisbare Modulation der Zytokinfreisetzung.