Epimerisierung und Hydroxylierung von digitaloiden Steroidlactonen durch Fermente der Leber

In der vorliegenden Arbeit wird die Biotransformation von insgesamt zehn Cardenolid- und Bufadienolidgeninen (Steroidlactonen) durch Gewebsschnitte aus der Leber von zehn Tierarten einschlieslich des Menschen beschrieben. Die Geschwindigkeit der Verstoffwechselung ist am geringsten bei Krote, Taube und Frosch und am hochsten bei der Katze und den Nagern. Zusatzliche Hydroxylgruppen in den Positionen 12β oder 16β vermindern die Geschwindigkeit der Biotransformation der entsprechenden Steroidlactone. Eine reversible Reduktion der Doppelbindung in der Butenolidgruppe oder eine Umlagerung des Lactonrings aus 17αH- in 17βH-Konfiguration scheint nicht vorzukommen. Der gewohnliche Weg der Biotransformation der Genine mit Ausnahme des Strophanthidins ist eine Umlagerung der Hydroxylgruppe am Kohlenstoff 3 aus β- in α-Stellung. Die Epimerisierung verlauft uber eine Dehydrogenierung des 3β-Hydroxyls zu einer 3-Ketogruppe und deren anschliesende Reduktion zu einer 3α-Hydroxylgruppe. Die Lebern der Species, welche die Steroidlactone mit hoher Geschwindigkeit verstoffwechseln, bilden auch grose Mengen an 3-Epi-Derivaten. Die Epimerisierung ist danach offenbar von hervorragender Bedeutung fur die Biotransformation der Genine. Da die 3-Epi-Verbindungen bekanntlich biologisch relativ unwirksam sind, kann die Epimerisierung der Steroidlactone im tierischen Organismus als ein Entgiftungsprozes betrachtet werden, welcher die Wirkungsdauer der Genine begrenzt. Die Inkubation von Digitoxigenin, Dihydro-digitoxigenin, Uzarigenin, Digoxigenin oder Gitoxigenin mit Leberschnitten verschiedener Species liefert daruber hinaus einige hoher polare, aber noch chloroformlosliche Metaboliten, welche offenbar aus der Hydroxylierung des Steroidkerns hervorgehen. Die Lebern aller untersuchten Species hydroxylieren Digitoxigenin in einer bislang nicht genau identifizierten Position, wobei es sich moglicherweise um C-6 handelt. Das Vorkommen der schon bekannten 12β-Hydroxylierung kann nur fur die Rattenleber gesichert werden.