PO33 - Identification de deux nouvelles mutations de GPIHBP1 responsables d’une hyperchylomicronémie majeure

Introduction GPIHBP1 est un nouveau site de liaison endotheliale de la lipoproteine lipase (LPL), enzyme cle de la lipolyse intravasculaire des lipoproteines riches en triglycerides (LRTG). GPIHBP1 s’exprime comme la LPL dans le tissu adipeux, le foie, le muscle. Par sequencage du gene GPIHBP1 chez des patients ayant presente une hyperchylomicronemie majeure (TG > 15 mmol/l) avec activite LPL effondree ( Materiels et methodes L’objectif de cette etude est la caracterisation fonctionnelle in vitro de ces deux mutations par transfection transitoire des formes sauvage (WT) et mutees de GPIHBP1 dans le modele cellulaire CHO745, avec etude en Western Blot de l’expression de la proteine a la surface cellulaire et de la liaison de la LPL a GPIHBP1. Resultats L’expression des formes mutees de GPIHBP1 a la surface cellulaire est diminuee : −53 ± 6.4 % pour C14F, − 35 ± 13 % pour C89F, − 45 ± 12 % pour l’haplotype C14F/C89F, et − 48 ± 7 % pour G175R, versus WT. La fixation de la LPL sur GPIHBP1 est conservee pour C14F, mais est alteree pour C89F (− 78 ± 13 %), l’haplotype C14F/C89F (− 91 ± 5 %) et pour G175R (− 43 ± 13 %), versus WT. Discussion Ces 2 nouvelles mutations de GPIHBP1 entrainent a la fois une diminution de l’expression de la proteine a la surface cellulaire et de la liaison de la LPL, avec une association synergique entre la mutation C89F et le polymorphisme C14F responsable d’une alteration majeure de liaison de la LPL. La mutation G175R est la premiere mutation decrite du domaine C terminal de la proteine implique dans la liaison au groupement GPI anchor de la proteine. Ces travaux confirment le role majeur de GPIHBP1 dans la lipolyse intravasculaire des LRTG chez l’homme.