P2102 Rôle de la PKR dans l’inhibition de la voie de signalisation insulinique par les acides gras dans les cellules musculaires

Introduction La resistance a l’insuline, caracteristique du diabete de type 2, est la consequence d’une diminution de l’action de l’insuline en reponse a une accumulation ectopique d’acides gras (AG). Dans le muscle squelettique, il a ete clairement montre que l’action deletere des AG s’opere via la production de ceramides qui inhibent rapidement la proteine kinase B (PKB), une proteine pivot de la voie insulinique. Cependant, in vivo, une action negative a long terme des AG au niveau d’IRS1 est egalement observee. Notre hypothese est que les AG pourraient inhiber IRS1 via l’activation de la double-stranded RNA-dependent-protein kinase (PKR), proteine impliquee dans l’immunite innee. Materiels et methodes Des myotubes C2C12 ont ete incubes avec du palmitate (de 16 h a 48 h, pour permettre la biosynthese de novo de ceramides). Les consequences de ces traitements sur la voie de signalisation insulinique ont ete evaluees. Resultats L’incubation des myotubes a court terme avec un AG sature (palmitate) induit une diminution du signal insulinique (perte d’activation de la PKB par l’insuline). Cependant, un traitement plus long terme est necessaire pour que le palmitate agisse sur IRS1 (diminution de la phosphorylation d’IRS1 sur tyrosine et augmentation de phosphorylation sur serine). L’implication de la PKR comme mediateur des effets a long terme du palmitate sur IRS1 a ete evaluee en traitant les myotubes avec un inhibiteur de la PKR (PKRi). La presence du PKRi permet d’inhiber la phosphorylation sur serine et de restaurer la phosphorylation sur tyrosine d’IRS1 dans des cellules traitees avec du palmitate ou des ceramides. Conclusion Ces resultats montrent que les AG satures inhibent la voie de signalisation insulinique dans les myotubes a deux niveaux distincts : a court-terme au niveau de la PKB, a long-terme au niveau d’IRS1 via l’activation de la PKR.