Développement d’un panel « Next Generation Sequencing » ciblé en vue d’améliorer la prise en charge des patients atteints de mélanome

Introduction Les analyses de genetique somatique sont desormais essentielles dans la prise en charge des patients cancereux. Dans le melanome, ces analyses se sont longtemps limitees a l’etude du codon 600 de BRAF, maintenant elargies a une approche « next generation sequencing » (NGS) ciblant plusieurs genes. Des panels NGS pan-cancer ont ainsi ete implementes mais, dans un contexte de medecine personnalisee et de resistance aux therapies, des panels specifiques a chaque pathologie et ciblant ses genes d’interet, sont necessaires. Notre but est de mettre en evidence l’interet clinique d’un tel panel dans le melanome. Materiel et methodes Les patients atteints de melanome chez lesquels un screening moleculaire tumoral initial a ete realise entre juin 2017 et aout 2019 dans le cadre de leur prise en charge clinique de routine ont ete inclus dans cette etude retrospective. Les analyses moleculaires ont ete realisees a l’aide d’un panel NGS de 64 genes d’interet dans le melanome, detectant a la fois variants nucleotidiques (SNV) et variations du nombre de copies (CNV). Ces genes ont ete selectionnes sur la base de leur implication dans la classification moleculaire, le pronostic, le theranostique et la resistance aux traitements. Une analyse comprehensive a ete realisee afin de mettre en evidence les alterations d’interet clinique majeur. Resultats Au total, 421 cas de melanome, dont 240 primitifs et 172 metastases (9 indetermines), ont ete analyses. Apres filtrage bio-informatique selectionnant les alterations potentiellement impactantes, 561 SNVs, 164 CNVs (96 amplifications et 68 deletions) et 4 mutations au site d’epissage ont ete mis en evidence. 87,4 % (368/421) des lesions presentaient au moins une alteration et les genes les plus frequemment alteres etaient : BRAF (192 SNVs et 20 CNVs), NRAS (114 SNVs), CDKN2A (60 CNVs et 2 mutations au site d’epissage), CCND1 (20 CNVs) et MET (16 CNVs). Parmi les patients BRAFV600 mutes, 44,5 % (77/173) presentaient au moins une alteration concomitante pouvant entrainer une resistance aux inhibiteurs de MAPK. Parmi les patients avec une mutation RAS hotspot et les patients sans mutation hotspot de BRAFV600 ni RAS, 56,9 % (66/116) et 47,7 % (63/132) respectivement possedaient une alteration constituant une cible therapeutique alternative potentielle. Discussion Notre panel NGS, couple a une analyse comprehensive des alterations detectees, represente un atout important pour la prise en charge des patients atteints de melanomes. Applique a une cohorte de 421 patients, il nous a permis de definir un paysage exhaustif des alterations somatiques dans les melanomes primitifs et metastatiques, et de mettre en evidence les profils moleculaires de resistance aux inhibiteurs de MAPK ainsi que de nouvelles pistes de therapies alternatives pour une proportion importante de patients.