Molekulare Allianz - von orthosterischen und allosterischen Liganden zu dualsterischen/bitopischen Agonisten G-Protein-gekoppelter Rezeptoren

Die Zellmembran-standigen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) gehoren zu den wichtigsten therapeutischen Zielstrukturen. Korpereigene Botenstoffe binden von ausen an die “orthosterische” Haftstelle in der Tiefe der Bindungstasche oder am extrazellularen N-terminalen Ende des Rezeptorproteins. Korperfremde Modulatoren, die ein anderes “allosterisches” Haftareal nutzen, ebnen den Weg zu Rezeptorsubtypselektivitat. Allerdings ist Rezeptoraktivierung uber den orthosterischen Ort haufig besser moglich. Jetzt zeigt sich, dass orthosterisch/allosterische Hybridmolekule Subtypselektivitat und Rezeptoraktivierung vereinen konnen. Die “bitopischen”/“dualsterischen” Modulatoren vermogen auserdem, den Rezeptor auf eine selektive Anschaltung intrazellularer Signalwege auszurichten. Dieses Konzept bietet den Zugang zu GPCR-Modulatoren mit neuartigem Rezeptorsubtyp- und Signalwegs-Selektivitatsprofil und somit zu nebenwirkungsarmeren Wirkstoffen.