PAPEL DE LA TPMT Y OTRAS VARIABLES CLÍNICAS EN EL DESARROLLO DE INTOLERANCIA GASTROINTESTINAL A AZATIOPRINA

Introduccion Azatioprina (AZA) y 6-mercaptopurina (6MP) son efectivas en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Su mayor inconveniente es el desarrollo de efectos adversos que obligan a su retirada. Uno de los efectos secundarios mas frecuentes es el desarrollo de intolerancia gastrointestinal. Objetivos Valorar la incidencia de intolerancia gastrointestinal en pacientes tratados con AZA, valorar variables clinicas asociadas a su aparicion y evaluar prospectivamente la utilidad de la 6MP en esta situacion. Material y metodos Se incluyeron prospectiva y consecutivamente todos los pacientes con EII que iniciaron tratamiento con AZA y se siguieron durante 12 meses. Se determino la actividad de la tiopurina metiltransferasa (TPMT) antes del inicio. Todos recibieron AZA segun el mismo protocolo: inicio con 50 mg/dia y a los 15 dias en caso de tolerancia aumento a dosis plenas (2.5 mg/Kg). En caso de intolerancia gastrointestinal se intento una reintroduccion de AZA mas lenta. En caso de nueva toxicidad gastrointestinal se retiro la AZA y se inicio 6MP (1,5 mg/Kg). Se recogio el motivo de retirada de AZA, el tiempo de aparicion, la medicacion concomitante en ese momento y la tolerancia a 6MP. Resultados Se incluyeron 92 pacientes (68 enfermedad de Crohn y 24 Colitis Ulcerosa), edad media 36,8 (DE 10,97) anos. Valor medio de TPMT 19,65 (DE 4,6) U/mL (rango 6,6–35,7). Se dieron efectos secundarios en 58 pacientes (63%) tras 3,42 meses de media, los mas frecuentes fueron la intolerancia gastrointestinal 30 (33%) y la leucopenia 8 (9%). Abandonaron el tratamiento por efectos secundarios 25 (27%) pacientes tras 1,5 meses de media, rango 0,36 a 6,51. La intolerancia gastrointestinal aparecio tras 2,1 meses de media, rango 0,4–12. Los factores asociados a su aparicion fueron el sexo femenino, OR 2,83, IC95% (1,29–6,2), valores de TPMT (P=0,04) y el tratamiento con infliximab OR 5,8, IC95% (1,1–32). Quince (50%) de los 30 pacientes toleraron la reintroduccion de AZA mas lentamente, en el resto de suspendio la AZA. Las variables asociadas a la retirada de AZA fueron los niveles de TPMT (P=0,04) y el tratamiento concomitante con 5-ASA, OR 1,4, IC95% (1,01–1,9). El area bajo la curva para predecir la retirada de AZA en funcion de los niveles de TPMT fue de 0,7 CI95% (0,5–0,9) con una sensibilidad del 73% y una especificidad del 67%. Se le ofrecio cambio a 6MP a todos los pacientes intolerantes a AZA, aceptaron 14 de 15. Cinco, (38%) por protocolo y 36% por intencion de tratar toleraron el tratamiento con 6MP. La tolerancia a 6MP no se asocio a ninguna de las variables estudiadas. Conclusiones La incidencia de intolerancia gastrointestinal es un hecho relevante durante el tratamiento con AZA. En caso de intolerancia se debe contemplar el tratamiento con 6MP. La asociacion con los niveles de TPMT podria reflejar el papel de los nucleotidos de 6-metilmercaptoprurina en su patogenesis.