Design, synthesis and biological evaluation of bioconjugates for selective drug delivery and tumour targeting

Η χημειοθεραπεία αποτελεί ακόμα μία από τις κύριες μεθόδους αντιμετώπισης του καρκίνου. Ωστόσο η εφαρμογή των αντικαρκινικών φαρμάκων σε ελεύθερη μορφή έχει πολλά μειονεκτήματα λόγω, της υψηλής τοξικότητας, της έλλειψης επιλεκτικότητας και της χαμηλής βιοδιαθεσιμότητας των φαρμάκων αυτών. Ο κυρίως στόχος της παρούσας διατριβής ήταν η βελτίωση της δραστικότητας φαρμάκων (κυρίως αντικαρκινικών) καθώς και άλλων βιοδραστικών ενώσεων. Για το σκοπό αυτό ακολουθήθηκαν δύο άξονες: α) Σχεδιασμός, σύνθεση και βιολογική αξιολόγηση βιοσυζυγών για την εκλεκτική απελευθέρωση φαρμάκου και στόχευση όγκων. Μελετήθηκαν δύο ευρέως γνωστά αντικαρκινικά φάρμακα, η γεμσιταμπίνη και η σουνιτινίμπη. Η εκλεκτική απελευθέρωση αυτών των φαρμάκων επιτεύχθηκε με την σύζευξή τους σε γοναδοεκλυτίνη με στόχο τον μεμβρανικό υποδοχέα GnRH , ο οποίος υπερεκφράζεται σε πολλά είδη καρκινικών κυττάρων. Αρχικά, μελετήθηκε η χημεία σύζευξης φαρμάκου με πεπτίδιο όπου μελετήθηκαν δεσμοί όπως αυτός της οξίμης καθώς και εστερικοί δεσμοί τόσο καρβοξυλικού οξέος όσο και του καρβαμικού, ως χημικοί συνδέτες. Στη συνέχεια μελετήθηκε η βιολογική αξιολόγηση των βιοσυζυγών που συντέθηκαν σε ανδρογονοανεξάρτητες κυτταρικές σειρές CaP και ακολούθησε η φαρμακοκινητική μελέτη σε ποντίκια. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι τα νέα βιοσυζυγή εμφάνισαν βελτιωμένη αντικαρκινική δράση ή σταθερότητα από τα μητρικά φάρμακα. β) Σχεδιασμός και σύνθεση υβριδικών ενώσεων, όπου μελετήθηκε η σύνθεση υβριδικών μορίων του αντικαρκινικού φαρμάκου γεμσιταμπίνη και του φυσικού αντιοξειδωτικού / αντικαρκινικού φλαβονοειδούς, κερσετίνη. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το υβριδικό μόριο της γεμσιταμπίνης με το φυσικό προοξειδωτικό λιποϊκό οξύ εμφάνισε καλύτερη αντικαρκινική και προοξειδωτική δράση από της πρόδρομες ενώσεις. Αναφορικά με την κερσετίνη, παρουσιάζεται η σύνθεση διαφορετικών υβριδίων για διαφορετικούς σκοπούς. Έτσι, τα υβριδικά μόρια της κερσετίνης με αμινοξέα είναι χρήσιμα για την βελτίωση της βιοδιαθεσιμότητας του φλαβονοειδούς βελτιώνοντας την υδατοδιαλυτότητά της (κερσετίνη-γλουταμινικό οξύ). Επιπλέον, καθώς το οξειδωτικό στρες συμβάλει στην υπέρταση και όπως γνωρίζουμε μελετήθηκε η σύνθεση υβριδικών μορίων του φυσικού αντιοξειδωτικού κερσετίνη με τα αντιυπερτασικά φάρμακα λοσαρτάνη και captopril. Ως εκ τούτου, τα μοριακά υβριδικά μόρια Κερσετίνη-Λοσαρτάνη και Κερσετίνη-Caprotpil πιστεύεται ότι θα βοηθήσουν στην μείωση της υπέρτασης, καθώς καταπολεμάται το οξειδωτικό στρες.