Development of dermal O/W emulsions with natural surfactants and cyclodextrins and optimisation of the tape stripping method

Nanoemulsionen auf Lezithinbasis sind hautfreundliche und effiziente Vehikel für lipophile Arzneistoffe. Die Verwendung von Lezithin als alleiniges Tensid führt jedoch meist zu unbefriedigender Stabilität der Formulierungen. Daher war es ein Hauptziel dieser Arbeit, die physikalische Stabilität von O/W-Nanoemulsionen mit hautverträglichen Additiva wie natürlichen Cyclodextrinen und Sacharoseester-Tensiden zu optimieren. Die Formulierungen wurden mittels verschiedener Techniken wie Dynamischer Lichtstreuungsmessung, Laser Doppler-Elektrophorese, Kryo-Transmissionselektronenmikroskopie und thermoanalytischer Untersuchungen charakterisiert. Die Freisetzung eingearbeiteter Modellarzneistoffe wurde mittels in vitro-Hautdiffusionsstudien untersucht. Cyclodextrine konnten in der Tat zu einer Verbesserung der Nanoemulsions-Stabilität beitragen; wesentlich ausgeprägter und spezifischer war jedoch ihr permeationsfördernder Effekt auf steroidale Arzneistoffe unter infinite dose - Bedingungen. Hierfür könnten sowohl Löslichkeitseffekte als auch eine Beteiligung der Cyclodextrine am O/W-Grenzflächenfilm der Öltröpfchen verantwortlich sein. Die untersuchten Saccharosestearat-Mischungen erwiesen sich sowohl in Kombination mit Lezithin als auch alleine als höchst vorteilhafte Stabilisatoren für Nanoemulsionen. Das beobachtete starke Quellvermögen dieser Tenside wurde zusätzlich genutzt, um durch geringfügige Modifikationen im Herstellungsprozess halbfeste O/W-Emulsionen von ansprechender Konsistenz und guter Stabilität ohne Verwendung zusätzlicher Gelbildner herzustellen. In vergleichenden Hautpermeationsstudien mit Modellarzneistoffen erzielten diese Emulsionen interessanterweise ebenso hohe Permeationsraten wie die entsprechenden Nanoemulsionen mit identischer Zusammensetzung. Ausführlichere rheologische, thermoanalytische und licht- sowie fluoreszenzmikroskopische Untersuchungen zeigten, dass die Zusammensetzung der Saccharoseester-Mischungen sowie die Art der Ölphase eine bedeutende Rolle für die physikalischen Eigenschaften dieser neuartigen Emulsionen spielten. Um die Hautpenetration aller entwickelten Formulierungen genauer zu untersuchen wurde als zweiter Hauptpunkt dieser Arbeit die Methodik des Tape Stripping für in vitro - Experimente an porziner Ohrenhaut adaptiert. Für die Quantifizerung der abgezogenen porzinen Korneozyten wurde die Methode der NIR-Densitometrie erstmals validiert. Eine Kondensor-Kammer-Methode sowie ein kapazitanzbasierter Sensor wurden erfolgreich für die Qualitätskontrolle der Haut eingesetzt. Abschließend bestätigten vergleichende in vivo-Studien, dass das porzine Ohrenmodell ein geeignetes in vitro-Ersatzmodell für aufwändige in vivo-Studien darstellt.
Lecithin-based nanoemulsions are skin-friendly and efficient vehicles for the delivery of lipophilic drugs. Since lecithin alone is a comparatively poor stabiliser, a primary aim of this work was to improve the physical stability of o/w nanoemulsions with eudermic additives such as natural cyclodextrins and sucrose ester surfactants. The nanoemulsions were characterised by dynamic light scattering, laser Doppler electrophoresis, cryo transmission electron microscopy and thermoanalytical measurements. The skin permeation rates of incorporated drugs were investigated with the help of in vitro skin diffusion studies. In this context, cyclodextrins were found to exert a certain positive influence on nanoemulsion stability. Moreover, they strongly enhanced the skin permeation of steroidal drugs under infinite dose application. Solubilisation effects as well as interactions at the o/w interface may be held responsible for this enhancement. The investigated sucrose stearate mixtures were found to be valuable co-surfactants, but also superior main surfactants. The peculiar rheological behaviour of the employed sucrose ester mixtures was additionally employed to create appealing semi-solid o/w emulsions without the use of gelling agents or polymers. Interestingly, the droplet size of these emulsions had no impact on the skin permeation of model drugs when compared to nanoemulsions of identical composition. Extensive rheological, thermoanalytical and fluorescence microscopic investigations revealed that the composition of the employed sucrose stearate blend and the nature of the oil phase strongly influenced the physical properties of these novel emulsions. To further investigate the skin penetration potential of all developed vehicles, the tape stripping method was adapted for in vitro experiments on porcine ear skin. As a second major aim of this work, near infrared-densitometry was vali-dated for quantification of the removed corneocytes. A condenser chamber and a capacitance-based sensor were successfully introduced for skin quality testing in vitro. Conclusive comparative in vivo experiments confirmed the suitability of the porcine ear model for skin penetration studies.