O20 L’expression foie-spécifique d’une carnitine palmitoyltransférase 1A insensible à l’inhibition par le malonyl-CoA atténue la stéatohépatite non-alcoolique induite par un régime déficient en méthionine et choline

Introduction La steatose hepatique non-alcoolique est caracterisee par une accumulation excessive de triglycerides (TG). La persistance de cet etat peut conduire sous l’effet d’un stress oxydant a une steatohepatite non alcoolique (SHNA). Chez l’homme, la SHNA est associee a une lipogenese accrue generatrice de malonyl-CoA (M-CoA), l’inhibiteur de l’enzyme cle de la β-oxydation mitochondriale des acides gras (OAGmit) : la carnitine palmitoyltransferase 1A (CPT1-A). La presente etude a pour but de determiner si une augmentation de l’OAGmit via l’expression d’une CPT1-A, constitutivement active, i.e. Insensible au M-CoA (CPT1mt), dans le foie de souris permet de contrecarrer la SHNA induite par un regime deficient en methionine et choline (DMC). Materiels et Methodes Des souris transgeniques exprimant constitutivement et specifiquement dans le foie une CPT1mt sont mises sur un regime temoin ou DMC pendant 30 jours. Apres sacrifice, l’analyse histologique du foie, le dosage de certains parametres seriques et la mesure de l’expression hepatique de certains genes sont realises. Resultats : Le regime DMC provoque une perte de poids (-39 %) et une fonte du tissu adipeux independamment du genotype des souris. Parallelement, le regime DMC induit chez les souris temoins une steatose hepatique (accumulation de TG), une augmentation du taux circulant d’alanine aminotransferase (ALAT), et une augmentation de l’expression genique des cytochromes P450 CYP4a10 et CYP2e1, de la cytokine TNF-α et de la chimiokine MCP-1 marqueurs de l’inflammation. De maniere interessante, bien qu’il n’y ait aucun effet sur la steatose hepatique, les souris transgeniques CPT1mt mises sur regime DMC montrent une moindre augmentation d’ALAT (-31 %) et de l’expression de TNF-α (-94 %), MCP-1 (-80 %), CYP4a10 (-54 %) et CYP2e1 (- 39 %). Conclusion L’augmentation de l’OAGmit hepatique via l’expression d’une CPT1mt permet, sans diminuer la steatose, d’attenuer la SHNA induite par un regime DCM en contrecarrant la voie microsomale d’oxydation des acides gras catalysee par les CYPs et generatrice de stress oxydant. Ces resultats suggerent que l’augmentation de l’OAGmit hepatique constitue une cible de choix pour attenuer et/ou prevenir le developpement de la SHNA.