Synthesis and pharmacological characterization of novel GABA-A receptor modulators

Ziel dieser Arbeit war die systematische Untersuchung von GABAA-Rezeptor Modulatoren, welche strukturell auf dem Naturstoff Valerens��ure basieren. Hierzu wurden drei verschiedene strukturelle Eigenschaften - durch chemische Modifikation und anschlie��ender pharmakologischer Untersuchung- variiert, um deren Einfluss auf Effektivit��t und Selektivit��t am GABAA-Rezeptor zu determinieren. Folglich stellt jede Modifikation ein Kapitel dieser Arbeit dar. Das erste Kapitel befasst sich mit der Derivatisierung der Carboxylat-Funktion. Hier galt es herauszufinden, durch welche chemischen Eigenschaften die einzig polare (heteroatomare) Gruppe ihre Wirkung am Rezeptor entfaltet. Diesbez��glich wurde diese Funktionalit��t durch Derivatisierung in verschiedene Ester und Amide vor allem auf die Notwendigkeit von Wasserstoffbr��ckenakzeptor- beziehungsweise Wasserstoffbr��ckendonor-Wechselwirkungen untersucht. Aus den 17 verschiedenen synthetisierten S��urederivaten (inklusive dem Bioisoster Tetrazol) konnte bewiesen werden, dass eine Wasserstoffbr��ckendonor-Eigenschaft f��r eine pharmakologisch relevante Wirkung unabdingbar ist. Weiters wurden noch Untersuchungen - und damit chemische Modifikationen - an beiden exocyclischen Methylgruppen der Indanylkernstruktur durchgef��hrt. Auch hier galt als Zielsetzung die Notwendigkeit beider Methylsubstituenten f��r GABAA- Subtypenselektivit��t und Effektivit��t herauszufinden. Dies konnte durch Substitution der entsprechenden Methylgruppen durch unterschiedlich gro��e Alkyl-respektive Alkenylreste demonstriert werden. Als Ergebnis dieser Untersuchung sei hier vor allem die entscheidende Rolle des axialen Methylsubstituenten in 7-Position hervorzuheben, da jegliche Modifikation der Methylgruppe in einem drastischen Verlust an Effektivit��t und Subtypenselektivit��t resultiert. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass f��r den vinylogen Substituent in 3-Position nur eine limitierte r��umliche Ausdehnung (maximal Ethyl) toleriert wird. Schlie��lich wurden auch synthetische Limitierungen der verwendeten, publizierten Valerens��ure-Totalsynthese bez��glich ihrer Modulation in 7-Position aufgezeigt. Infolgedessen konnte dieser Synthesezugang leicht abgewandelt werden und stellt somit einen Zugang f��r bisher weder bekannte, noch auf diesem Weg machbare, Valerens��uremodifikationen dar. Kurzum stellt der in dieser Arbeit entwickelte Syntheseweg sowohl eine kosteng��nstigere als auch bei weitem modularere Alternative dar.
The main goal of this Thesis was the investigation of GABAA-receptor modulators, based on the natural product valerenic acid. Therefore, variation of three different structural features should - through chemical modification and subsequent pharmacological investigation- determine the influence of these modifications on efficacy and selectivity. Each modification made, represents a chapter within this thesis. The first chapter contains the derivatization of the carboxylic acid function. It was crucial to study the pharmacological effects exhibited by the chemical properties of the only polar (heteroatomic) group. Therefore, this functionality was transformed into various esters and amides, to investigate the role of hydrogen acceptor or hydrogendonor interactions. Through 17 synthesized acid-derivatives (including the carboxylic acid bioisostere tetrazole) it could be proven, that a hydrogen donor interaction is crucial for the observed pharmacological effect. Furthermore the role of both exocyclic methyl substituents, attached on the indanyl core, was investigated in terms of efficacy and selectivity. This was accomplished through appropriate substitution of each methyl group via alkyl- respectively alkenyl residues of different size. As a result, methyl substitution in 7-position seems to be crucial for both efficacy and selectivity, as each modification led to severe loss of both pharmacological parameters. Furthermore, it could be demonstrated, that at maximum an ethyl substituent is tolerated for the vinylogous substituent in 3-position, as each larger modification significantly lowered efficacy and selectivity at the GABAA-receptor. Finally, synthetic limitaions of the published valerenic acid total synthesis in terms of modularity could be illustrated. Therefore, a slightly different synthetic approach was developed to enable structural variations - especially in 7-position- yet not accessible through published syntheses. As a result, a more economical and versatile alternative synthesis for valerenic acid derivatives was developed within this thesis.