Expression illégitime du récepteur de GIP dans les adénomes somatotropes chez les patients acromégales avec réponse paradoxale de la GH à l’hyperglycémie

L’acromegalie est caracterisee par l’absence de freinage de l’hormone de croissance (growth hormone, GH) dans le test de l’hyperglycemie provoquee par voie orale. Un sous-groupe de patients acromegales presente non seulement un freinage insuffisant, mais aussi une augmentation paradoxale de la GH plasmatique suite a l’hyperglycemie, dont les mecanismes moleculaires ne sont pas connus. Par analogie avec le syndrome de Cushing dependant de l’alimentation, cette reponse paradoxale pourrait etre secondaire a l’expression illegitime du recepteur de GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide, GIPR). Nous avons analyse l’expression de GIPR dans 41 echantillons d’adenomes somatotropes, dont 10 provenaient de patients avec une reponse paradoxale. Treize echantillons expriment des transcrits de GIPR (adenomes GIPR+), dont dix proviennent des patients avec une reponse paradoxale (100 %). Des mutations somatiques de GNAS1 sont trouvees dans 11 adenomes, exclusivement les GIPR−. La CGH-array montre une duplication du locus GIPR dans 5 adenomes GIPR+. Ce gain genomique est confirme par DNA-FISH, qui retrouve 3 a 4 copies de GIPR dans les noyaux des cellules somatotropes GIPR+. Le RNA-FISH, qui visualise l’ARN naissant dans les noyaux interphasiques, met en evidence l’expression de GIPR a partir d’un seul allele dans les adenomes GIPR+. L’exploration des mecanismes responsables de cette activation transcriptionnelle monoallelique de GIPR est en cours. En conclusion, l’expression illegitime du GIPR dans certains adenomes somatotropes explique le phenotype particulier des patients acromegales avec reponse paradoxale de GH a l’hyperglycemie. L’expression de GIPR pourrait representer un evenement moleculaire capable de promouvoir la tumorigenese dans les adenomes somatotropes non mutes pour GNAS1.