Bedeutung der Mutationsdiagnostik bei Patienten mit Hämophilie A

ZusammenfassungDie Hämophilie ist die häufigste genetisch bedingte Form einer schweren Blutungsneigung. Ursächlich für die Erkrankung sind Defekte im Faktor-VIII-Gen, die zu verminderter Faktor-VIII-Aktivität mit einer vom Ausmaß der Störung abhängigen Blutungsneigung führen. Die ursächlichen Gendefekte können inzwischen routinemäßig identifiziert werden. Trotz der Vielfalt der Mutationen lassen sich mehrere Hotspots feststellen, z.B. Inversion im Intron 22, kleine Deletionen/Insertionen an Poly-A und Punktmutationen an CpG-Dinukleotiden. Bereiche geringer Mutationshäufigkeit sind z.B. im mittleren Abschnitt des Exons 14, der für die funktionell wenig bedeutende B-Domäne kodiert und praktisch keine Missense-Mutationen enthält. Die Mutationsdiagnostik verbesserte die Diagnostik und das Verständnis der Pathogenese der Hämophilie-A-Erkrankung. Nach Identifizierung des Gendefekts in einer Familie ist eine schnelle und sichere Konduktorinnendiagnostik möglich. Die Korrelation zwischen Gendefekt und klinischem Verlauf zeigte, dass die Art der Mutation einen wichtigen genetischen Prädispositionsfaktor für die zurzeit schwerste therapeutische Komplikation bei Hämophilie, die Hemmkörperbildung, darstellt. Ein relativ leichter Verlauf bei eigentlich schwerer Hämophilie A lässt sich mit speziellen Mutationen oder gleichzeitig vorliegenden thrombophiliefördernden Mutationen erklären. Molekulare Modelle des Faktor-VIII-Moleküls erlauben gezielt Auswirkungen von Mutationen zu untersuchen und so neue Struktur/ Funktionsbeziehungen zu erkennen. Dies könnte die Entwicklung zukünftiger rekombinanter Gerinnungspräparate mit veränderten Eigenschaften (z.B. höherer Wirkungsgrad, verlängerte Halbwertszeit, geringere Immunogenität) anstoßen.