Rôle pathogène d’une mutation rare de la nicastrine identifiée par séquençage d’exome dans la maladie de Verneuil

Introduction Environ un tiers des cas d’hidrosadenite suppuree (HS, ou maladie de Verneuil) sont des formes familiales de transmission autosomique dominante. Trois genes impliques dans l’HS ont ete rapportes, NCSTN, PSENEN et PSEN1, qui codent des constituants du complexe γ-secretase activant la voie Notch et implique dans l’homeostasie du follicule pileux. On a rapporte de nombreux variants tronquants du gene NCSTN codant la nicastrine, mais les variants faux-sens sont moins frequents et leur caractere pathogene reste parfois incertain. Observations Une femme de 47 ans aux antecedents d’acne faciale et dorsale severe, d’obesite et de chirurgie bariatrique presentait depuis 20 ans une HS etendue severe (stade III de Hurley) touchant le cou, les plis axillaires, sous-mammaires, inguinaux et inter-fessier, a evolution cicatricielle hypertrophique. L’antibiotherapie et l’isotretinoine etaient sans effet sur les poussees. Son pere, un de ses freres, ses deux sœurs, ses deux enfants, et deux nieces avaient une presentation clinique similaire. Nous avons realise un sequencage de l’exome chez cette patiente suivi d’une etude du variant du gene NCSTN identifie chez elle et chez sa fille et deux sœurs. Les consequences de la mutation sur l’expression du gene NCSTN ont ete analysees par quantification de l’ARN messager (ARNm) sur biopsie cutanee chez le cas index et comparaison a un sujet temoin. Resultats Le sequencage d’exome a identifie un variant faux-sens heterozygote (NM_015331,2) p.(Ala315Val) du gene NCSTN, egalement present chez les 3 autres membres atteints de la famille, deja rapporte dans l’HS, dont le caractere pathogene a ete considere comme incertain, mais entrainant la creation d’un nouveau site d’epissage d’apres les outils de prediction in silico. L’ARNm NCSTN etait reduit de 50 % par rapport a un sujet temoin. Discussion Cette nouvelle identification du variant faux-sens p.(Ala315Val) du gene NCSTN dans une famille atteinte d’HS renforce l’hypothese de son role pathogene, corrobore par ses consequences supposees sur la fonction de la proteine. La mise en evidence d’une reduction de la transcription suggere un mecanisme d’haplo-insuffisance, comme cela a ete rapporte pour les autres mutations du complexe gamma-secretase. Conclusion Cette observation confirme les caracteristiques cliniques des HS familiales liees a la nicastrine, de topographie etendue et atypique (cervicale), associees a une acne severe, correspondant a l’endophenotype « folliculaire » de l’HS (classe 2). En revanche, il n’existait ni pyoderma gangrenosum, ni arthrite ni enterocolopathie inflammatoire comme dans d’autres maladies auto-inflammatoires associees a l’HS (PASH, PAPASH).