CO.20 Impact clinique des polymorphismes des récepteurs FcγRIIa/FcγRIIIa et des mutations KRAS dans les cancers colorectaux métastatiques traités par cetuximab et irinotecan

Introduction Le cetuximab est un anticorps chimerique monoclonal de type IgG1 dirige contre le recepteur du facteur de croissance epidermique (EGFR). Il est efficace dans les cancers colorectaux metastatiques (CCRm) refractaires a l’irinotecan et non mutes pour KRAS. Le cetuximab pourrait aussi exercer son activite antitumorale par des mecanismes de type cytotoxicite cellulaire dependante des anticorps (ADCC). Ce phenomene peut induire la mort des cellules tumorales par interaction entre le fragment Fc de l’anticorps lie a la cellule tumorale et les recepteurs Fc des cellules effectrices du systeme immunitaire. Les recepteurs FcγRIIa et FcγRIIIa presentent des polymorphismes constitutionnels (FcγRIIa-H131R et FcγRIIIa-V158F) qui pourraient affecter leur affinite avec les IgG1. De tels polymorphismes ont un impact sur la reponse et la survie de patients atteints de lymphome folliculaire et de cancer du sein metastatique, respectivement traites par rituximab et trastuzumab, anticorps therapeutiques egalement de type IgG1. Le but de l’etude etait de correler le statut KRAS et les polymorphismes de FcγRIIa et FcγRIIIa au taux de reponse et a la survie sans progression (SSP) des patients atteints de CCRm traites par cetuximab et irinotecan, initialement refractaires a l’irinotecan. Patients et Methodes Les ADN tumoraux et normaux, extraits a partir de materiel fixe et inclus en paraffine de 69 patients atteints de CCRm, ont respectivement fait l’objet de recherche de mutations de KRAS par technique SNaPshot apres PCR de l’exon 2 et des polymorphismes des recepteurs FcγRIIa et FcγRIIIa par sequencage direct et PCR multiplex. Resultats Le statut KRAS mute, detecte chez 39 % des patients, etait associe avec un plus faible taux de reponse (4 % chez les patients KRAS mute vs 27 % chez les patients KRAS non mute, p = 0,021) et a une SSP plus courte (3 νs 5,3 mois, p = 0,021). Les patients avec les genotypes FcγRIIa-131HH et/ ou FcγRIIIa-158VV (32 % des cas) avaient une SSP plus longue que ceux qui presentaient les deux alleles 131R et 158F (5,5 νs 3 mois, p = 0,005). Cette difference restait significative chez les patients mutes pour KRAS. En analyse multivariee, le statut KRAS et la combinaison des genotypes constituaient des facteurs independants pour la SSP. L’analyse combinee de ces parametres montrait que le taux de reponse et la SSP augmentaient avec le nombre de facteurs favorables (KRAS non mute et genotypes FcγRIIa-131HH et/ou FcγRIIIa-158VV). Conclusion Notre etude confirme la valeur predictive du statut KRAS chez les patients atteints de CCRm traites par cetuximab et irinotecan. Elle montre un impact favorable de la combinaison des genotypes FcγRIIa-131HH et/ou FcγRIIIa-158VV sur la SSP dans la meme population de patients. Un role important de l’ADCC dans l’activite antitumorale du cetuximab peut etre suggere notamment parce que ces polymorphisms restent favorables dans le groupe de CCRm mutes pour KRAS, ou la voie de l’EGFR est constitutivement activee. Les polymorphismes des recepteurs FcγRIIa / FcγRIIIa pourrait ainsi s’integrer a de nouveaux facteurs predictifs.