Conséquences fonctionnelles de la relation entre le métabolisme des acides aminés et la régulation de l'expression des gènes au cours de la réponse cellulaire aux thérapies anti-cancéreuses

According to the commonly used metaphor of "genetic programs", cells adapt to environmental fluctuations through more or less complex signalling pathways pre-programmed in their genomes, leading to a compartmentalized description of cellular activities. However, the different cellular activities are intimately linked and interdependent. I analysed the response of a cell model, a melanoma-derived cell line, to cell growth inhibitors directed against BRAF and MEK proteins. The results obtained show that these inhibitors decrease the bioavailability of certain amino acids such as glutamate and aspartate. This leads to the accumulation of ribosomes on mRNAs coding for proteins enriched in these amino acids, and we show that this translation arrest leads to the degradation of these mRNAs whose composition is biased. However, proteins enriched in glutamate and aspartate are frequently involved in DNA metabolism, and in particular in its repair. Thus, through their effects on amino acid metabolism, cell growth inhibitors cause the arrest of the biosynthesis of glutamate and aspartate enriched proteins involved in DNA repair. This decrease in the biosynthesis of DNA repair proteins dependent on cell metabolism is discussed in the context of the emergence of cancer cells carrying mutations and being resistant, i.e. no longer responding to anti-cancer therapies such as the combination of BRAF and MEK inhibitors often used in the treatment of melanoma.
Préprogrammées dans leurs génomes, conduisant à une description cloisonnée des activités cellulaires. Pourtant, les différentes activités cellulaires sont intimement liées et interdépendantes. J’ai analysé la réponse d’un modèle cellulaire, une lignée dérivée d’un mélanome, exposée à des inhibiteurs de la croissance cellulaire dirigés contre les protéines BRAF et MEK. Les résultats obtenus montrent que ces inhibiteurs diminuent la biodisponibilité de certains acides aminés comme le glutamate et l’aspartate. Ceci entraîne l’accumulation de ribosomes sur des ARNm codant pour des protéines enrichies en ces acides aminés, et nous montrons que cet arrêt de traduction entraîne la dégradation de ces ARNm dont la composition est biaisée. Or, les protéines enrichies en glutamate et aspartate sont fréquemment impliquées dans le métabolisme de l’ADN, et en particulier dans sa réparation. Ainsi, via leurs effets sur le métabolisme des acides aminés, des inhibiteurs de croissance cellulaire entraînent l’arrêt de la biosynthèse de protéines enrichies en glutamate et aspartate impliquées dans la réparation de l’ADN. Cette diminution de la biosynthèse des protéines de la réparation de l’ADN dépendante du métabolisme cellulaire est discutée dans le contexte de l’émergence de cellules cancéreuses porteuses de mutations et étant résistantes, c’est-à-dire ne répondant plus à des thérapies anti-cancéreuses comme la combinaison d’inhibiteurs BRAF et MEK souvent utilisée dans le traitement des mélanomes.