Phenotype prediction based on microRNA expression profiles: a novel diagnostic tool for inflammatory bowel disease

Inflammatory bowel disease (IBD) is a chronic relapsing disorder of the alimentary tract, encompassing Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC) as its two major subtypes. The diagnosis of inflammatory bowel disease remains a clinical challenge and involves the assessment of numerous parameters. A multitude of biomarkers has been proposed to complement the diagnostic process. However, none of them can be recommended for routine clinical practice. MicroRNAs (miRNAs) represent a class of short, non-coding RNAs that act as post-transcriptional regulators of gene expression. In the scope of this work we evaluate whether systematic miRNA or miRNA variant expression profiling, in conjunction with state-of-the-art machine learning techniques, is suitable as a non-invasive tool for diagnostics of IBD. In a first study we employed microarray technology to determine expression levels of 863 miRNAs for whole blood samples drawn from a cohort comprising 314 individuals, to establish miRNA signature being informative for the highly accurate distinction of CD and UC among each other as well as from healthy and inflammatory controls. In another study we extended this approach by additionally incorporating expression profiles of miRNA variants. We employed next generation sequencing technology to examine isomiR expression profiles drawn from a cohort of 515 individuals, comprising IBD cases as well as healthy and symptomatic controls. Incorporating distinctive isomiR signatures, we generated classifiers performing with median balanced accuracies of 78.57%/78.83% (untreated/treated CD vs. UC) and 100.00%/98.28% (untreated/treated CD or UC vs. HC), respectively. Hence, we provide sampling-based evidence for our models' superiority over established biomarkers. Bei entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) handelt es sich um eine Gruppe chronischer, rezidivierender Krankheiten des Verdauungstraktes, die die Hauptformen Morbus Crohn (CD) und Colitis ulcerosa (UC) umfasst. Nach wie vor stellt die Diagnostik von IBD eine klinische Herausforderung dar und schließt die Bewertung zahlreicher Parameter ein. Als Ergänzung des diagnostischen Prozesses wurden zahlreiche Biomarker vorgeschlagen. Für die routinemäßige klinische Praxis jedoch kann keiner dieser Biomarker empfohlen werden. Bei microRNAs (miRNAs) handelt es sich um eine Klasse kurzer, nicht-kodierender RNAs, die als post-transkriptionelle Regulatoren der Genexpression fungieren. Unter Verwendung globaler Expressionprofile sowie Methoden des maschinellen Lernens, wird im Rahmen der vorliegenden Arbeit die Eignung dieser Moleküle als nicht-invasives Werkzeug für die Diagnose von IBD evaluiert. In einer ersten Studie verwendeten wir Microarray-Technologie zur Quantifizierung blutbasierter Expressionslevel von 863 miRNAs, generiert auf Grundlage einer 314 Individuen umfassenden Kohorte. Die resultierenden Expressionsprofile bildeten die Grundlage für die Etablierung von miRNA-Signaturen, hilfreich für die Unterscheidung zwischen CD and UC, sowie deren Abgrenzung von gesunden/inflammatorischen Kontrollen. In einer weiteren Studie wurde dieser Ansatz um die Berücksichtung von miRNA-Varianten erweitert. Wir verwendeten Sequenzier-Technologie zur Bestimmung von isomiR-Expressionsprofilen, generiert auf Grundlage einer Kohorte von 515 Individuen, einschließlich IBD-Patienten sowie gesunder/symptomatischer Kontrollen. Unter Verwendung von isomiR-Signaturen generierten wir Modelle, deren Klassifikationgüte wir mit medianen balanced accuracies von 78.57%/78.83% (CD vs. UC, unbehandelt/behandelt) bzw. 100.00%/98.28% (CD oder UC vs. HC, unbehandelt/behandelt) bewerten konnten. Damit liefern wir Belege für eine Überlegenheit unserer Modelle bezüglich etablierter Biomarker.