The role of STAT3 transcription factors in the topoisomerase inhibitor response : Implication in the chemotherapeutic treatment resistance

STAT3 transcription factors are implicated in cellular transformation and chemotherapy resistance. During the treatments, STAT3 interacts with the transcriptionnal repressor Rb and the cell cycle inhibitor p21. These two proteins inhibit its transcriptionnal activity and induce senescence following mitotic catastrophe. However, the constitutive activity of STAT3 prevents Rb and p21 activation, increses cellular resistance to topoisomerase II inhibitors, and generates genomic instability. Finally, two STAT3 inhibitors sensitize colorectal cells to topoisomerase I inhibitors. We also show that STAT3 upregulates the expression of several DNA repair genes such as Emel, thereby enhancing resistance to genotoxic treatment. As a consequence, we propose that STAT3 should be considered as a predictive marker of drug resistance and its inhibition, in tumor where it is active, could sensitize the tumors to conventional treatment.
Les facteurs de transcription STAT3 sont activés dans de nombreuses tumeurs et leurs effets sur la prolifération et la survie suggéraient fortement que ces protéines puissent être impliquées à la fois dans la transformation cellulaire et dans l'échappement aux traitements classiques de chimiothérapie.Nous nous sommes donc intéressés aux différents aspects impliquant STAT3 dans la réponse de lignées cellulaires aux agents génotoxiques de chimiothérapie, et plus particulièrement aux inhibiteurs de topoisomérase. Durant ces traitements, STAT3 interagit avec le répresseur transcriptionnel Rb et l'inhibiteur du cycle cellulaire p21. Ces deux protéines inhibent son activité transcriptionnelle, notamment sur les gènes c-myc et cdc25A, et permettent la mise en place de la sénescence induite par les dommages de l'ADN et la catastrophe mitotique. Cependant, en présence d'une activité constitutive de STAT3 induite par l'oncogène v-src, STAT3 empêche l'activation de Rb et de p21, favorise la résistance des cellules aux inhibiteurs de topoisomérase II, et génère de l'instabilité génomique. Finalement,deux inhibiteurs de STAT3, le cetuximab, un anticorps monoclonal dirigé contre l'EGFR, et un inhibiteur de la tyrosine kinase c-src, sensibilisent des cellules colorectales aux inhibiteurs de topoisomérase I. L'inhibition de STAT3 empêche l'activation du gène Eme1 qui induit l'expression d'une protéine de réparation de l'ADN.STAT3 est donc un facteur de résistance aux inhibiteurs de topoisomérase. Sa détection pourrait ainsi permettre de mieux prédire la réponse des patients à ces inhibiteurs, et son inhibition, dans les tumeurs où il est actif, pourrait permettre de les sensibiliser aux inhibiteurs de topoisomérase.